Оптимизация лечения колоректального рака с метастазами в печень

Анализ данных официальной статистики онкологической заболеваемости населения земного шара свидетельствует о том, что третьим по распространенности видом рака как у мужчин, так и у женщин является колоректальный рак (КРР). Число больных КРР в мире превышает 3,5 млн человек; ежегодно регистрируют около 800 тыс. новых случаев КРР [2], около 440 тыс. больных умирают от этого заболевания. У 20% больных к моменту установления диагноза уже есть метастазы, а у 50% метастазы разовьются в течение болезни и станут причиной смерти [1, 12].

В Украине каждый год регистрируют более 15 тыс. больных КРР. Активная выявляемость составляет всего 6%, а в последние 12 лет наблюдается снижение и этого невысокого показателя [3]. Как следствие – более 50% больных КРР в Украине умирают в первый год после установления диагноза [4]. Несмотря на все современные возможности лечения больных КРР, у многих из них развиваются рецидивы и метастазы. Наиболее часто КРР метастазирует в печень (38-60%), лимфоузлы (30-40%), легкие (37-39%). Реже отдаленные метастазы выявляются в яичниках, надпочечниках, костях скелета и головном мозге.
Метастазы в печень являются причиной смерти значительной части больных КРР, и этой проблеме уделяется в последние годы особое внимание.
Для сравнительного анализа эффективности различных методик лечения больных КРР с метастазами в печень важным фактором является использование единой классификации.
Клиническая классификация метастазов в печени была разработана Pettavell [14], Taylor [15], Gennari с соавт. [9,10]:
– I стадия – единичный метастаз, поражающий не более 25% объема печени;
– II стадия – множественные и билобарные метастазы объемом не более 25%, а также единичный метастаз, поражающий 25-50% объема печени;
– III стадия – множественные и билобарные метастазы объемом 25-50%, а также метастазы общим объемом более 50%.
Диагностика метастазов КРР в печень в современных условиях не представляет сложности: как скрининговый метод используется УЗИ, а для уточненной диагностики – компьютерная и магнитно-резонансная томография. Точность выявления метастазов в печень при КТ достигает 90%.
Резектабельными метастазами в печень считаются солитарные и унилобарные метастазы, которые можно полностью удалить во время резекции [5, 7, 16]. Показаниями к краевой резекции печени являются поверхностно расположенные метастазы размерами не более 5 см; глубоко расположенные метастазы диаметром более 5 см требуют расширенной резекции печени. Современная хирургическая техника (ультразвуковой деструктор-аспиратор, аргоновый коагулятор) позволяет выполнять радикальные операции при условии, что резекция метастазов осуществляется на 1 см шире от края опухолевого узла (методика «опухоль – свободные края») [8]. Гепатэктомия с последующей трансплантацией печени при ее метастатическом поражении не дает хороших результатов в связи с ранним рецидивом заболевания [13].
Таким образом, из-за поздней диагностики радикальные операции при метастатическом поражении печени реально удается выполнить лишь у 10-15% больных.
Для лечения нерезектабельных метастазов колоректального рака в печень предложено и используется множество схем паллиативной химиотерапии. Целью паллиативной химиотерапии является продление жизни больных и улучшение качества их жизни.
Возможность излечения реальна лишь для сравнительно небольшого количества больных с единичными метастазами. Однако в случае стабилизации процесса и уменьшения метастатических очагов в печени появляется возможность радикальной операции – резекции печени либо радиочастотной абляции или криодеструкции.
В последние годы широко используются современные схемы химиотерапии с применением оксалиплатина или иринотекана в комбинации с Кселодой (капецитабином), что позволило улучшить результаты лечения и достичь выживаемости до 20 месяцев [6].
Таким образом, к настоящему времени цитотоксическая терапия КРР с нерезектабельными метастазами в печень достигла предела своей эффективности, и дополнительный прогресс в лечении может быть связан с применением новых целевых агентов.
В современных условиях активно развивается так называемая целевая (таргетная) терапия, основным принципом которой является воздействие на важные для опухоли мишени (ферменты, рецепторы), которые для остальных клеток организма малозначимы.
Как показали исследования, индукция неоангиогенеза является значимым механизмом опухолевой прогрессии, и для увеличения опухоли более 1-2 мм в диаметре требуется ее васкуляризация. Если этого не происходит, вновь образовавшиеся клетки гибнут от гипоксии.
Появление сосудов, контактирующих с опухолевыми клетками, – один из основных этапов развития метастазов. Для стимуляции образования новых сосудов в опухоли требуется стимуляция вазоэндотелиального фактора роста (VEGF).
Появление препарата, способного подавлять опухолевый неоангиогенез за счет нейтрализации вазоэндотелиального фактора роста, позволило ограничивать опухолевую прогрессию, не оказывая отрицательного воздействия на жизнедеятельность организма.
Авастин (бевацизумаб) является рекомбинантным (созданным при помощи генной инженерии) гуманизированным моноклональным антителом, которое нейтрализует VEGF. Исследования показали, что, помимо нейтрализации VEGF, Авастин способен подавлять пролиферацию, приводить опухоль к регрессии и потенцировать противоопухолевый эффект ряда цитостатиков.

Дозировка и введение
Для лечения КРР с метастазами в печень применяют дозу Авастина 5 мг/кг внутривенно каждые 14 дней до момента прогрессирования заболевания. При нарушении функции печени и почек доза препарата не снижается. В случае развития кровотечений, гипертонического криза, перфораций стенок желудочно-кишечного тракта, нефротического синдрома, а также необходимости хирургического вмешательства введение Авастина должно быть немедленно прекращено. Первая доза Авастина должна вводиться не менее 90 мин. В случае хорошей переносимости первой дозы следующая доза вводится путем 60-минутной инфузии. При хорошей переносимости дальнейшие инфузии можно проводить за 30 минут.

Современные взгляды на химиотерапию КРР с метастазами в печень
Результаты международного клинического исследования третьей фазы, представленные на ESMO (Стамбул, Турция, октябрь 2006 г.), продемонстрировали более высокие показатели выживаемости без прогрессирования заболевания больных КРР с метастазами в печень при лечении режимом XELOX с добавлением Авастина [11].
Режим XELOX (капецитабин, оксалиплатин) является одной из эффективных схем комбинированной химиотерапии, применяемой в лечении КРР. Кселода (капецитабин), зарегистрированная более чем в 90 странах мира, включая страны Евросоюза, США, Японию, Австралию и Канаду, зарекомендовала себя как эффективный, безопасный и удобный для перорального применения препарат. Кселода применяется перорально по такой схеме: 2 недели приема препарата, неделя перерыва. Расчет дозы осуществляется на м² тела человека.
В клинике абдоминальной хирургии Главного военного клинического госпиталя МО Украины Авастин был использован у 5 пациентов, получавших паллиативную системную химиотерапию по поводу КРР с метастазами в печень. Приводим наиболее показательный пример.
Больной, 57 лет, поступил в клинику в апреле 2006 года. В анамнезе: оперирован в декабре 2004 года по поводу КРР местнораспространенной формы в одной из клиник Киева; выполнена комбинированная левосторонняя гемиколэктомия с резекцией хвоста поджелудочной железы и селезенки; адъювантную химиотерапию не получал. При обследовании выявлены метастазы колоректального рака в печень. Наиболее крупные, сливного характера, занимают всю правую долю печени, единичный метастаз имеется в левой доле печени (рис. 1). Пациенту проведены 10 курсов химиотерапии режим XELOX + Авастин. Побочных эффектов не наблюдалось. На протяжении лечения пациент не прекращал работу, госпитализировался в клинику на одни сутки для введения Авастина и оксалиплатина. Стабилизация процесса (рис. 2, декабрь 2006 г.) позволила в январе выполнить открытую радиочастотную абляцию метастазов в печени. Операцию перенес хорошо. Наблюдается в клинике до сегодняшнего времени в течение 17 месяцев.
Таким образом, полученные нами обнадеживающие результаты лечения КРР с метастазами в печень с применением Кселоды, оксалиплатина и Авастина позволили без ухудшения качества жизни стабилизировать обширный метастатический процесс, выполнить в дальнейшем радиочастотную абляцию и добиться хорошей выживаемости.

Литература
1. Ввозный Э.К, Добровольская Н.Ю, Кононенко И.Б. Лекарственная терапия колоректального рака. Рос. онкол. журн. 1998; (б): 57-61.
2. Переводчикова Н.И., Реутова Е.В. Химиотерапия колоректального рака. Рус. мед. журн. 2001; 9 (22): 968-73.
3. Трапезников Н.Н. и др. Состояние онкологической помощи населению государств СНГ. Онкология 2000; 2 (1-2): 6-10.
4. Федоренко З.П., Гулак Л.О., Горох Є.Л. і співавт. Рак в Україні, 2001-2002. Київ 2003. – 72 с.
5. Adson M.A., Heerden J.A. Major hepatic resection for metastatic colorectal cancer. Ann Surg 1980; 191: 576-83.
6. Gassidy J. et al. XELOX (Capecitabine plus oxaliplatin): active first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. – 2004. – V. 22. – p. 20084-2091.
7. Foster J.Y., Berman M.M. Solid liver tumors. In: Major problems in Clinical Surgery. WB Saunders. Philadelphia 1977; 22: 82 
8. Gennari L., Doci R., Bozzetti F., Binami P. Surgical treatment of hepatic metastases from colorectal cancer. Ann surg 1986; 203: 49-54.
9. Gennari L, Doci R, Bozzetti F., Binami P. Proposal for stading liver metastases. In: Hellman K., Eccles S.A., eds. Treatment of Metastases. Problems and Prospects. Taylor and Francis. London 1985: 37-40.
10. Gennari L., Doci R., Bozzetti F., Binami P. Proposal for a clinical classification of liver metastases. Tumors 1982; 68: 443-9.
11. Kabbinavar F.F., et al. J. Clin Oncol 2005; 23: 3706-124.
12. Lindmark G., Gerdin B., Pahiman L., et al. Prognostic predictors in colorectal cancer. Dis Cjljn Rest 1994; 37: 1219-27.
13. Nordlinger B., Quilichini M., Parc R. et al. Surgical resection of liver metastases from colorectal cancer. Int Surg 1987; 72: 70-2.
14. Pettavel J., Mogenthaler F. Protracted arterial therapy of liver tumors: an experience of 107 cases over a 12-year period. Prog Klin Cancer 1978; 7: 217-33.
15. Taylor I. Studies on the treatment and prevention of colorectal liver metastases. Ann R Coll Surg Eng 1981; 63: 270-76.
16. Taylor I. Colorectal liver metastases: to treat or not to treat? Brit J. Surg 1985; 72: 511-6.