Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца

Артериальная гипертензия (АГ) – одно из наиболее распространенных заболеваний человека. По статистическим данным Министерства здравоохранения Украины, в 2003 году зарегистрировано более 9,6 млн. пациентов с АГ. Общеизвестным является тот факт, что артериальная гипертензия является одним из основных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. В то же время сочетание АГ и ишемической болезни сердца (ИБС), которое встречается у более чем 60% пациентов с АГ, значительно повышает риск угрожающих жизни осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность.
В последние годы ситуация с сердечно-сосудистой смертностью в Украине сложилась крайне неблагоприятно и составляет 61% от общей смертности населения. Поэтому чрезвычайно важно, чтобы при выборе лечения врачи руководствовались новейшими данными доказательной медицины для эффективной вторичной профилактики и значительного снижения смертности пациентов с заболеваниями органов кровообращения. 
Вниманию читателей газеты предлагается обзор докладов научной сессии «Предупреждение кардиоваскулярных осложнений у пациентов с артериальной гипертензией и ИБС», которая состоялась в рамках VII Национального конгресса кардиологов Украины 22 сентября 2004 года в Днепропетровске.

При открытии сессии ее сопредседатели академик РАМН и РАН, доктор медицинских наук, профессор Евгений Иванович Чазов и член-корреспондент АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Владимир Николаевич Коваленко подчеркнули актуальность проблемы лечения пациентов с АГ и ИБС, поскольку они подвержены высокому риску сердечно-сосудистых осложнений. Сочетание этих взаимопотенцирующих заболеваний требует лечения, направленного не только на тщательный контроль АД, но и на предупреждение осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.


Доклад ректора Днепропетровской государственной медицинской академии, академика АМН Украины, доктора медицинских наук, профессора Георгия Викторовича Дзяка был посвящен важности 24-часового контроля АД в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертензией.

– Еще в 1948 году академик АН СССР Е.М. Тареев сказал: «Случайное измерение давления не дает правильного представления о тяжести заболевания. Весьма важно знать колебания как систолического, так и диастолического давления в течение суток при обычных для больного условиях». 
У больных артериальной гипертензией повышенная вариабельность артериального давления увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений на 60-70%. Реальные показатели АД, по данным системного мониторирования, отражают значительные изменения давления на протяжении суток. Наиболее опасен утренний подъем АД, именно тогда чаще всего возникают кардиальные катастрофы. 
В 1999 году ВОЗ определила следующие показания для проведения системного мониторирования артериального давления (СМАД): 
- необычные колебания АД во время одного или нескольких визитов;
- подозрение на «гипертензию белого халата» у больных с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний;
- симптомы гипотонии; 
- артериальная гипертензия, рефрактерная к проводимому лечению.
Отечественные кардиологи разработали рекомендации по использованию СМАД в Украине. Приказом МЗ Украины №247 от 10.08.1998 г. СМАД рекомендовано проводить при следующих состояниях:
- подозрении на «гипертензию белого халата»;
- эпизодическом повышении АД (транзиторной гипертензии);
- резистентности к антигипертензивной терапии;
- необходимости контроля эффективности антигипертензивных препаратов;
- необходимости диагностики гипотензии на фоне терапии;
- для выявления ночной гипертензии.
Основными перспективными направлениями применения СМАД в кардиологии являются диагностика артериальной гипертензии и уточнение диагноза при ассоциированных клинических состояниях, определение тяжести артериальной гипертензии, адекватная оценка суточного профиля АД и контроль антигипертензивной терапии.
Результаты исследования OVA (2002) показали, что мониторирование АД на фоне терапии имеет высокое прогностическое значение. Уровень систолического АД, по результатам СМАД, предсказывает сердечно-сосудистые события в большей степени, чем показатели «офисного» систолического АД; для диастолического АД такого преимущества не выявлено. В исследовании OVA доказано, что СМАД улучшает стратификацию сердечно-сосудистого риска у больных АГ, получающих антигипертензивную терапию, даже у хорошо контролируемых пациентов.
Следует подробнее остановиться на взаимосвязи показателей суточного АД с факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Доказаны корреляционные взаимосвязи показателей СМАД со следующими факторами: массой миокарда левого желудочка, нарушениями функции левого желудочка, микро- и макропротеинурией, церебральными осложнениями и тяжестью ретинопатии.
Согласно рекомендациям ЕОГ/ЕОК (2003), при использовании разных способов измерения АД нормальные величины давления различны. Так, при «офисном» измерении максимальное САД должно составлять в норме 140 мм рт. ст., ДАД – 90 мм рт. ст.; при мониторировании давления – нормативы более жесткие: при амбулаторном – 125 и 80 мм рт. ст., при домашнем самомониторировании – 135 и 85 мм рт. ст. соответственно; днем АД не должно превышать 135/85 мм рт. ст., патологическим считается давление свыше 140/90 мм рт. ст.; ночью норматив жестче – 120/70 мм рт. ст., а патологическое – более 125/75 мм рт. ст.; при 24-часовом мониторировании норматив среднесуточного АД – 130/80 мм рт. ст., патологический среднесуточный уровень АД – выше 135/85 мм рт. ст.
Ночью артериальное давление обычно снижается, нарушения суточного профиля АД увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений. Отсутствие снижения или повышения АД ночью – значительный фактор риска кардиальных осложнений. Установлена корреляционная связь ночного снижения АД с индексом массы миокарда левого желудочка и со степенью микроальбуминурии. При недостаточном снижении АД ночью значительно повышается риск развития инсульта (24% против 3% у пациентов с нормальным ночным снижением АД), инфаркта миокарда, а также смертности от инфаркта миокарда. 
В Охасамском исследовании (1542 пациента) впервые установлено, что сочетание степени ночного снижения АД и уровня среднесуточного АД – выраженный и независимый предиктор смертности. Относительный риск общей смертности и сердечно-сосудистой смертности увеличивался при среднесуточном АД 134/78 мм рт. ст. Максимальный риск сердечно-сосудистой смерти отмечался в группе больных с недостаточным снижением АД ночью.
Взаимосвязь между «офисным» АД и сердечно-сосудистыми событиями слабая, более тесное соотношение наблюдается между уровнем ночного АД (при СМАД) и сердечно-сосудистыми событиями. В группе плацебо данные исследования показали более высокий риск сердечно-сосудистых событий, связанных с увеличением среднесуточного САД и уровня ночного АД.
Несмотря на доказанную роль вариабельности АД, нормативы для нее еще в стадии разработки. По данным P. Verdecchia (1996), нормальный уровень вариабельности систолического давления, рассчитанный как стандартное отклонение от среднего значения АД, составляет 11,9 мм рт. ст. в дневной период и 9,5 мм рт. ст. – в ночной.
Кроме средних уровней АД, не менее важным показателем эффективности терапии считается временной индекс, который указывает, какое время в общей длительности мониторирования уровня АД занимал период повышения давления. В норме временной индекс не должен превышать 25%. 
Учитывая доказанное влияние вариабельности АД на прогноз больного и принимая во внимание значимость суточного профиля АД, можно определить следующие требования к антигипертензивным препаратам:
- отсутствие влияния на нормальный двухфазный ритм АД;
- улучшение нарушенного суточного профиля;
- снижение повышенной вариабельности АД;
- обеспечение контроля АД в утренние часы.
В отношении 24-часового контроля АД идеален препарат Престариум (периндоприл), который обеспечивает прогнозируемую продолжительную эффективность на протяжении суток (период полувыведения связанной с АПФ фракции препарата составляет 25 часов). Поэтому Престариум отличает наиболее высокое соотношение конечной эффективности к максимальной, составляющее от 75 до 100% в конце междозового периода. Престариум назначают один раз в сутки, он отличается высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Помимо контроля АД, он имеет множество других кардиоваскулярных эффектов: уменьшает кардиоваскулярное ремоделирование и дисфункцию эндотелия, улучшает фибринолиз, проявляет антиишемическое действие. Данные нового субисследования PERTINENT (в рамках EUROPA) с использованием ингибитора АПФ периндоприла показали его позитивное действие на эндотелий, причем эффект этот такой же по силе, как и антигипертензивное действие препарата.

Заведующая кафедрой госпитальной терапии №1 НМУ им. А.А. Богомольца, член-корреспондент АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Екатерина Николаевна Амосова осветила в своем докладе значение ингибиторов АПФ для вторичной профилактики ИБС.

– В число средств с доказанной эффективностью в отношении вторичной профилактики у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) традиционно входят β-блокаторы (эффективность их для вторичной профилактики пока доказана только у больных, перенесших инфаркт миокарда, и у больных с сердечной недостаточностью), аспирин, статины, омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты и хирургическая реваскуляризация миокарда у отдельных категорий больных. Недавно к этому перечню добавлены ингибиторы АПФ. Исследования CAPPP, STOP-Hypertension-2 (1999) показали, что ингибиторы АПФ у больных АГ столь же эффективны в уменьшении летальности от сердечно-сосудистой патологии, как тиазидовые диуретики и β-блокаторы.
Хорошо известно, что эти препараты улучшают выживаемость не только у больных с застойной сердечной недостаточностью и у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) высокого риска, и/или с выраженной дисфункцией левого желудочка, но и у больных с Q-ИМ в целом при назначении их в ранние сроки (исследования GISSI-3 и ISIS-4). 
При исследовании SOLVD (1992) получены неожиданные результаты: при изучении влияния ингибитора АПФ эналаприла на выживаемость больных с застойной сердечной недостаточностью выявлено, что препарат эффективно предупреждал острые коронарные синдромы (нестабильную стенокардию и ИМ). Этот эффект ингибиторов АПФ более детально изучен в специально спланированном исследовании HOPE (2000). В нем убедительно показана способность рамиприла уменьшать риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных сосудистой патологией различной локализации (ИБС у 80% пациентов, стенозирующий атеросклероз артерий конечностей – у 44%, сосудов головного мозга – у 11%, артериальная гипертензия – у 53%, сахарный диабет – у 38%). Изучали хорошо леченных больных, у которых рамиприл применяли в качестве дополнения к основной терапии. Рамиприл не только предупреждал нефатальные ИМ, но и способствовал уменьшению частоты реваскуляризации миокарда, риска развития сердечной недостаточности, инсульта, а также снижал общую летальность.
Следующим шагом в изучении возможностей применения ингибиторов АПФ с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний стало исследование PROGRESS (2001). В этом исследовании изучался препарат периндоприл (Престариум, Servier, Франция) – как изолированно, так и в сочетании с индапамидом (на усмотрение исследователей). Это было первое и единственное на сегодняшний день в мире исследование по предупреждению повторных сосудистых церебральных катастроф у больных, которые уже перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Его результаты показали способность периндоприла уменьшать риск повторных инсультов на 28%, но при этом оказалось, что риск нефатального ИМ также значительно уменьшался – на 38%. Интересно, что такое действие препарата не зависело от наличия или отсутствия сопутствующей исходной артериальной гипертензии у пациентов. 
Эффекты ингибиторов АПФ в отношении предупреждения сосудистых катастроф обусловлены нивелированием неблагоприятного действия ангиотензина II – уменьшением вазоконстрикции, воспаления, улучшением функции эндотелия и ингибированием атерогенеза, причем эти эффекты усиливаются вследствие активации ингибиторами АПФ брадикинина, который защищает сосуды от действия ангиотензина II. Важность «брадикининового» компонента эффекта ингибиторов АПФ подтверждается результатами исследования, в котором изучали толщину интимы-медии у кроликов, получавших высокохолестериновый рацион. В нем было показано, что периндоприл предупреждал прогрессирование атеросклероза, в то время как лосартан не оказывал такого действия.
Характеризуя препарат периндоприл (Престариум), хочу обратить внимание на значительные преимущества его перед другими ингибиторами АПФ. Особенно важным является липофильность препарата, что предопределяет высокое сродство с тканевым АПФ. Доказаны хорошее проникновение периндоприла в атеросклеротическую бляшку, предсказуемость и стойкость блокады АПФ. Препарат удобно титровать (2 мг – 4 мг – 8 мг) и дозировать (1 раз в сутки), он безопасен и хорошо переносится больными, а процент чувствительных к лечению высок, что позволяет подобрать целевую дозу у большинства пациентов.
Недавно в Италии (L.Ghiadoni, 2003) проведено исследование по изучению влияния различных вазоактивных препаратов на эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилатацию у больных с системной артериальной гипертензией. При изучении телмисартана, периндоприла, нифедипина, амлодипина, атенолола и небиволола выявлено, что только периндоприл способен улучшать функцию эндотелия.
Мы исследовали влияние Престариума на эндотелийзависимую вазодилатацию у больных коронарным синдромом Х (микрососудистой стенокардией), у которых отсутствовали кальций в коронарных артериях и другие патологические изменения сосудов сердца согласно данным коронарографии. Наблюдение за группой больных в течение 6 месяцев показало, что Престариум значительно улучшает функцию эндотелия в сравнении с контрольной группой пациентов, получавших только аспирин. Кроме того, при использовании периндоприла отмечена тенденция к повышению толерантности к физической нагрузке, по данным тредмилл-теста.
Эффективность периндоприла для вторичной профилактики больных относительно низкого риска с подтвержденной ИБС (ИМ более 3 месяцев назад, проведенная ангиопластика или АКШ более 6 месяцев назад, ≥ 70% стеноза коронарных артерий, по данным коронарографии, положительный стресс-тест у мужчин) изучена в крупном исследовании EUROPA, в котором участвовали более 12 тысяч пациентов. Престариум в дозе 8 мг в сутки назначали в дополнение к активной базисной терапии, что привело к существенному эффекту в отношении первичной конечной точки: уменьшению суммарной частоты летальных исходов от сердечно-сосудистой патологии, числа ИМ и случаев остановки сердца с успешной реанимацией (на 20%). Особенно хорошие результаты были достигнуты в отношении предупреждения нефатального ИМ (уменьшение риска на 24%), развития сердечной недостаточности (на 39%). Наилучший эффект наблюдали у пациентов до 56 лет, причем независимо от того, были у них артериальная гипертензия или хирургическая реваскуляризация коронарных сосудов в анамнезе или нет. Таким образом, периндоприл можно рассматривать гораздо шире, чем антигипертензивный препарат. Применение статинов и антагонистов кальция почти не влияло на эффект периндоприла, комбинирование его с β-блокаторами давало больший эффект.
Аналогичные результаты получены в исследовании PERSUADE (2004), проведенного в рамках исследования EUROPA, в котором изучали эффективность периндоприла у больных со стабильной ИБС и сахарным диабетом. Установлено, что периндоприл уменьшает риск сердечно-сосудистой смертности, нефатального ИМ и нефатальной остановки сердца на 19%, фатального и нефатального ИМ – на 23%, число госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью – на 46%. Эффект препарата не зависел от наличия или отсутствия артериальной гипертензии.
Результаты исследования EUROPA позволяют сделать вывод, что Престариум в дозе 8 мг в сутки показан всем больным со стабильной ИБС, независимо от степени риска и получаемой терапии, для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений, в том числе фатальных.

Руководитель отдела неотложной кардиологии Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Пархоменко рассказал о патогенетическом обосновании эффективности Престариума и представил новые данные исследования EUROPA.

– Роль фундаментальных исследований в развитии медицины, в кардиологии в том числе, достаточно велика. Глубокие теоретические знания и практические результаты клинической практики дают мощный стимул для новых достижений в лечении и профилактике заболеваний. 
Медицинская общественность всего мира до сих пор обсуждает впечатляющие результаты исследования EUROPA по применению периндоприла (Престариума). В этом году на Европейском конгрессе кардиологов прозвучали результаты по анализу субисследования PERTINENT, которое логически продолжило изыскания, начатые в исследовании EUROPA (2003). 
В основе исследования EUROPA лежала гипотеза о возможном вазопротекторном и антиатеросклеротическом действии Престариума. В результате анализа первичных конечных точек (сердечно-сосудистая смертность, острый ИМ и остановка сердца) доказана польза длительного (в среднем 4,2 года) приема ингибитора АПФ периндоприла (Престариума). 
PERTINENT(PERindopril – Thrombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial) – субисследование по проверке ранее высказанной гипотезы. В нем изучали эндотелиальные клетки из пупочной вены человека, которые инкубировали с сывороткой здоровых доноров или с сывороткой пациентов из исследования EUROPA – исходно или через год лечения Престариумом. Оценивали экспрессию и активность эндотелиальной NO-синтазы (ecNOS), уровень апоптоза в клетках эндотелия, экспрессию белка Х, связанного с Bcl-2, В-клетки лимфомы/лейкемии 2 (антиапоптозный Bcl-2). 
Результаты этого исследования показали, что у больных ИБС снижены экспрессия и активность ecNOS по сравнению с контрольной группой. Применение периндоприла в течение года не усиливало экспрессии ecNOS, но значительно увеличивало активность фермента. 
У пациентов с ИБС усиливаются процессы апоптоза (почти в пять раз больше, чем у здоровых людей). На фоне лечения периндоприлом отмечено снижение активности апоптоза за счет изменения соотношения белков, которые стимулируют апоптоз (Вах) и угнетают его (Bcl-2). У больных ИБС соотношение Вах/Bcl-2 в несколько раз больше, чем у здоровых, однако после применения периндоприла в течение года этот показатель снижался почти до нормальных значений. 
Для изучения нейрогуморальной активности препарата в плазме тех же больных исследовали содержание ангиотензина II, брадикинина и фактора некроза опухоли достаточно современными методами, в том числе радиоиммунным после разделения HPLC. Отмечено также повышение содержания в крови больных ИБС ангиотензина II и фактора некроза опухоли, а также снижение брадикинина и соотношения брадикинин/ангиотензин II по сравнению со здоровыми людьми. Применение периндоприла способствовало нормализации этих показателей, что усиливало естественные защитные факторы эндотелия, причем зависимости этих результатов ни от уровня систолического или диастолического АД, ни от характера сопутствующей терапии выявлено не было. 
Одним из наиболее доступных параметров оценки состояния эндотелиальной функции, в том числе в клинической практике, является фактор Виллебранда. Этот показатель отражает не только изменения активности свертывающей системы крови, провоспалительную активность сыворотки крови, но и особенности функции эндотелия. На фоне лечения препаратом Престариум фактор Виллебранда снижался, что принципиально важно, поскольку уровень этого показателя имеет прогностическое значение для кардиоваскулярных событий. 
Таким образом, получены достаточно убедительные данные о защитном действии Престариума на эндотелий сосудов. В клиническом плане эти сведения находят подтверждение в других исследованиях. Так, в исследовании PROGRESS показана эффективность периндоприла в снижении кардиоваскулярного риска (смертности или острого инфаркта миокарда) на 26% по сравнению с группой плацебо. 
Возникает вопрос о возможности и целесообразности применения препарата у больных не только в стабильном состоянии, но и в первые несколько месяцев после ИМ. Три года назад начато открытое рандомизированное проспективное исследование оценки безопасности применения Престариума при остром ИМ, которое еще не закончено, но часть данных уже анализируется. При изучении влияния препарата на гемодинамику показано, что периндоприл по сравнению с каптоприлом и эналаприлом лучше влияет на ряд параметров гемодинамики – уменьшает дилатацию левого желудочка и его дисфункцию. Хотя преимуществ периндоприла по влиянию на размеры очага поражения миокарда не выявлено, содержание С-реактивного протеина на фоне применения препарата значительно снижалось, что говорит об уменьшении системного воспалительного ответа в организме. Ограничение дилатации левого желудочка и системного воспалительного процесса могут дополняться другими изменениями структуры и функции миокарда. В этом плане полученные ранее сведения о способности периндоприла вызывать регрессию периартериального фиброза могут быть использованы в объяснении благоприятных долговременных эффектов препарата и для обоснования более раннего его использования после перенесенного ИМ. Таким образом, применение периндоприла обосновано не только у больных с ИБС в стабильном состоянии, но и у пациентов с артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью и другими осложняющими факторами. Наличие у Престариума васкулопротекторного и антисклеротического эффектов не только позволяет объяснить результаты исследования EUROPA, но и обосновать его раннее назначение у больных острым ИМ для последующего длительного применения.

В завершение научной сесии академик РАМН и РАН, доктор медицинских наук, профессор Евгений Иванович Чазов очертил круг основных проблем, с которыми сталкиваются кардиологи при лечении артериальной гипертензии (АГ).

– Еще не так давно врач не имел в своем распоряжении достаточно эффективных медикаментов для лечения артериальной гипертензии. В то же время это распространенное заболевание страшно не само по себе, а теми осложнениями, к которым оно приводит. При артериальной гипертензии более активно развивается атеросклероз с последующим поражением коронарных сосудов и формированием инфаркта миокарда, не менее опасными осложнениями являются кровоизлияния в мозг и сердечная недостаточность.
Сердечно-сосудистые заболевания – основная причина смертности во всем мире, а в Украине и России этот показатель смертности особенно высок, «вклад» артериальной гипертензии и ее осложнений в эту неутешительную статистику достаточно велик. В Украине около десяти миллионов больных с артериальной гипертензией, в России – около двенадцати миллионов, по официальным данным, но реальное количество россиян с повышенным давлением составляет 42-44 миллиона. Это уже не только забота кардиологов, но и общегосударственная проблема, поэтому в наших странах приняты государственные программы по борьбе с артериальной гипертензией. 
Учитывая опасность нелеченной артериальной гипертензии и наличие средств достаточно эффективной терапии, одной из важнейших задач в решении проблемы высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний является прежде всего более полное выявление больных. При своевременной диагностике и рациональном лечении артериальной гипертензии становятся возможными полный контроль артериального давления и профилактика ее фатальных осложнений. 
Для оптимального лечения больных кардиологи всего мира продолжают поиск наиболее эффективных методов и целесообразных схем лечения артериальной гипертензии, несмотря на то, что сегодня медицина располагает большим арсеналом эффективных антигипертензивных препаратов. До сих пор продолжаются активные дискуссии, что лучше – ингибиторы АПФ или β-блокаторы? Какое место должны занимать в терапии диуретические препараты? Когда и какой препарат следует назначать тому или иному больному? Когда следует переходить от монотерапии к комбинированному лечению? На все эти вопросы нет однозначного ответа, только постоянный поиск оптимального решения может принести плоды. Врач должен уметь ориентироваться и в схемах лечения, чтобы предупредить возможные осложнения артериальной гипертензии. 
Главным качеством специалиста должно быть врачебное мышление, которое основано на богатом теоретическом материале и на опыте клинической практики. 
Относительно схем лечения артериальной гипертензии существует немало клинических рекомендаций различных кардиологических обществ. Общим для них является то, что для лечения артериальной гипертензии отдают предпочтение трем основным группам препаратов: ингибиторам АПФ, β-блокаторам и диуретикам, которые применяются как в монотерапии, так и в различных комбинациях, из которых наиболее распространена комбинация ингибиторов АПФ и диуретиков. Все больше внимания уделяется не только эффективному контролю артериального давления, но и предупреждению сердечно-сосудистых осложнений, что снижает уровень кардиальной смертности. Как показывают последние исследования, есть препараты, способные выполнить эти задачи. К ним относится периндоприл (Престариум). Выбор в пользу этого препарата сделан большинством кардиологов не только потому, что он хорошо зарекомендовал себя как эффективное и безопасное средство для суточного контроля артериального давления. Препарат положительно влияет на состояние коронарного кровотока, высоко эффективен для предупреждения и лечения сердечной недостаточности, способствует синтезу оксида азота в головном мозге, что приводит к нормализации тонуса сосудов головного мозга. Несомненно, его использование поможет в решении проблемы борьбы с артериальной гипертензией.