Практические подходы к диагностике и лечению болезни Паркинсона: современные стандарты

Для современного этапа развития медицинской науки и практики характерны две тенденции: во-первых, непрерывное увеличение количества новых нозологических форм и, во-вторых, некая «глобализация» основных патогенетических механизмов патологий, которые объясняются углублением исследований молекулярных биохимических и генетических основ развития заболеваний. Указанные тенденции определяют значительное разнообразие причинных факторов и первоначальных механизмов развития при сходном фенотипе, а также наличие одинаковых или сходных звеньев патогенеза при разных, казалось бы, патологиях. Таким образом, отличные по причинам и началу заболевания конвергируют, в конце концов, к единому синдрому органной либо системной недостаточности.

С практической точки зрения эти две тенденции обусловливают необходимость разработки четких критериев для диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний, а также определения строгих стандартов терапии, обоснованных как с точки зрения эффективности, так и в отношении экономической целесообразности, оказывающей в современных условиях весьма существенный вклад в интегральное понятие «качество жизни пациента».

Рассматривая такую сложную область неврологии, как расстройства двигательной функции, в частности паркинсонизм, мы можем убедиться в справедливости изложенных выше рассуждений. За последние два десятилетия существенно расширились наши представления о нозологической структуре синдрома паркинсонизма, а проводимые эпидемиологические исследования убедительно показывают, что отдельные клинические формы болезни, ранее считавшиеся редкими, на самом деле являются постоянно встречающимися. При диагностической квалификации отдельного случая синдрома паркинсонизма, сегодня уже невозможно не принимать во внимание вероятность развития мультисистемной атрофии, прогрессирующего надъядерного паралича или кортико-базальной дегенерации. А ведь они (и некоторые другие) составляют, по меньшей мере, 20-25% случаев всех синдромов паркинсонизма, что подтверждено данными морфологических верификаций (банк мозга больных паркинсонизмом) и клиническими наблюдениями.

Согласно данным эпидемиологического исследования, проводимого авторами на протяжении более 10 лет среди населения Винницкой области (1,8 млн. жителей), заболеваемость паркинсонизмом составляет в среднем 154,4 на 100 тыс. населения (от 110 до 200 случаев в отдельных регионах); для мужчин этот показатель — 173,6 случаев, для женщин — 139,1. В репрезентативной, случайным образом отобранной группе пациентов (372 человека) проводилось специальное, основанное на соответствующих критериях исследование нозологической структуры этой категории больных. Оказалось, что критериям диагноза идиопатической болезни Паркинсона (БП) соответствовали 75,9% пациентов, а остальные 24,1% имеют прогрессирующий надъядерный паралич (синдром Стила-Ричардсона-Ольшевского) (3,26%), мультисистемную атрофию (4,75%), кортико-базальную ганглионическую дегенерацию (1,48%), сосудистый паркинсонизм (3,86%). У 10,68% пациентов точную принадлежность к конкретной нозологии клиническими методами установить не удалось. Эти данные свидетельствуют как о структурной сложности синдрома паркинсонизма, так и о возможностях, которые открывают стандартизованные методы клинической диагностики в повседневной практике.

В настоящее время стандартным подходом в диагностике паркинсонизма во всем мире признаны «Клинические диагностические критерии банка мозга Общества болезни Паркинсона Великобритании» [1]. Строгое следование требованиям критериев позволяет с максимальной точностью определить клинический диагноз болезни Паркинсона. В практической ситуации, особенно по отношению к первичным больным, возникают затруднения в связи с неопределенностью ответа на степень эффективности специфической леводопной терапии. Ниже мы рассмотрим этот вопрос и пути его решения.

Для других вариантов синдрома паркинсонизма также разработаны довольно строгие клинические диагностические критерии, но это тема для специального обсуждения. В подавляющей части случаев неидиопатического паркинсонизма пациенты слабо реагируют на специфическую терапию или вовсе не отвечают на нее, что, безусловно, ухудшает их прогноз. Таким образом, качественное установление диагноза является необходимым условием и предиктором успешности терапии.

В настоящее время продолжает интенсивно увеличиваться количество препаратов для лечения паркинсонизма, хотя следует подчеркнуть, что новые лекарственные средства в какой-то степени улучшают его, но не революционизируют — леводопа сохраняет первую позицию как по выраженности эффекта, так и по долгосрочным перспективам. Несколько исследований было проведено для прямого сравнения эффективности леводопных препаратов и современных прямых агонистов дофаминовых рецепторов (ропинирол, прамипексол и другие) [2-4]. И хотя применение последних демонстрирует более низкий уровень риска развития такого осложнения, как дискинезии, их переносимость несколько хуже, чем леводопы, а величина и, главное, стойкость долгосрочного эффекта отчетливо ниже. Кроме того, важным моментом является значительно более высокая стоимость (в 2-5 раз) терапии прямыми агонистами, что снижает их доступность для подавляющего количества больных.

Опубликованный в 2002 г. отчет подкомитета по стандартам качества лечения Американской академии неврологии (AAN) [5], составленный на основании обзора доказательных исследований терапии болезни Паркинсона, содержит следующие выводы:

• леводопа является наиболее эффективным из всех препаратов для лечения симптомов болезни Паркинсона, особенно брадикинезии и ригидности (класс I, II, III);
• антихолинергические препараты часто используются для инициальной терапии, особенно в случаях преобладания тремора (класс II);
• амантадин обладает умеренным эффектом в отношении всех проявлений болезни и имеет низкий профиль побочных явлений (класс II);
• дофаминовые агонисты эффективны при всех проявлениях паркинсонизма, но, в целом, они не настолько эффективны, как леводопа, и более дорогие (класс I, II);
• селегилин оказывает мягкий терапевтический и частичный протективный эффект, хотя последний еще нуждается в дополнительных доказательствах (класс I).

Уровень доказательности выводов исследований оценивается следующими классами.

Класс I — доказательства обеспечены одним или более хорошо организованным рандомизированным контролируемым клиническим исследованием.

Класс II — доказательство представлено одним или более хорошо организованным клиническим исследованием, таким как случай-контроль, когортное исследование и др.

Класс III — доказательство представлено мнением эксперта, нерандомизированным исследованием с историческим контролем или наблюдением одного или более случаев.

Таким образом, основное место в современной терапии отводится препаратам леводопы, составляющим золотой стандарт по сравнению с другими методами и подходами. В большинстве стран мира этот стандарт основывается на одном-двух конкретных препаратах, доступных по цене, повсеместно распространенных.

До недавнего времени леводопосодержащие препараты на фармакологическом рынке СНГ были представлены препаратами преимущественно европейских или американских производителей. Нестабильность поставок, меняющаяся номенклатура лекарственных средств и рост цен приводили к тому, что пациенты вынуждены были переходить с одного препарата на другой, что негативно отражалось на эффективности проводимой терапии и качестве жизни больных. Кроме того, высокая стоимость препаратов приводила к их «экономному» применению, т.е. к неадекватности терапии, что также способствовало снижению ее эффективности.

Поэтому с понятным энтузиазмом специалисты восприняли появление первого украинского леводопосодержащего препарата Левоком^TM (в 1 таблетке — 250 мг леводопы и 25 мг карбидопы) фармацевтической компании «ФармаСтарт». Формулировка является стандартной и привычной для врачей и больных, поскольку Левоком^TM — полный аналог оригинального препарата.

Качество препарата Левоком^TM обеспечивается условиями производства согласно правилам GMP. Активные ингредиенты и вспомогательные вещества поставляют ведущие европейские дистрибьюторы, которые сотрудничают с компанией «ФармаСтарт» на долговременной контрактной основе. Кроме того, каждая выпущенная серия препарата проходит контроль в Международной объединенной лабораторной группе, аккредитованной в МЗ Украины. Все это гарантирует стабильность состава препарата Левоком^TM, надлежащий клинический эффект и хорошую переносимость пациентами. Лояльная ценовая политика компании «Фарма Старт» определяет фармакоэкономические преимущества Левоком^TM по сравнению с его аналогами, обеспечивая доступность терапии современным качественным препаратом для различных контингентов больных.

В настоящее время проводится большое многоцентровое исследование по изучению эффективности, переносимости препарата Левоком^TM у больных паркинсонизмом. Целью этого постмаркетингового исследования является также мониторинг данных о всех аспектах действия Левоком^TM в процессе его длительного применения. Первые результаты (6-месячное изучение) показывают отсутствие существенных побочных действий препарата Левоком^TM при эффективности, которая сравнима с известными импортными аналогами: значительное уменьшение мышечной ригидности, тремора, признаков брадикинезии. Запланированный срок исследования — 3 года.

Протокол исследования составлен в соответствии с реальной практикой назначения терапии больным паркинсонизмом и современными рекомендациями и стандартами лечения данной патологии. Одной из вторичных целей исследования является разработка принципов национального стандарта в подходах к терапии паркинсонизма с использованием препарата Левоком^TM.

Основным требованием проводимого исследования является установление точного диагноза по критериям UPDRS (см. приложение), одна из целей — выяснение реакции больного на леводопу. Поэтому мы применяли стандартизованный однократный леводопный тест, процедура которого заключается в следующем. После базовой оценки состояния больного, включающей III часть стандартной шкалы UPDRS [6, 7] и два коротких теста — вставание-ходьба и тест постукивания, больной принимает таблетку домперидона 10 мг (для блокирования нежелательной тошноты или рвоты), через 10 минут — 1&;nbsp;таблетку Левокома^TM (250/25 мг) и через 2 часа производится повторная оценка состояния по вышеуказанным тестам. Результат пробы считается положительным, если хотя бы по одному из трех проведенных тестов зарегистрировано улучшение более чем на 20%. Леводопный тест может быть высоко предиктивным как в отношении диагноза болезни Паркинсона, так и предсказания эффективности терапии леводопой (до 85%).

Однако не всегда результаты однократного теста удовлетворяют врача, поэтому для окончательного решения назначают короткий курс терапии леводопой. Больной принимает препарат Левоком^TM начиная с четверти таблетки 2-3 раза в день на протяжении недели. Далее доза повышается на четверть таблетки раз в 3-5 дней с тем, чтобы достичь уровня в 1/2 таблетки 3-4 раза в день. Обычно этой дозы достаточно для получения заметного эффекта, хотя следует помнить, что заключение о неэффективности леводопной терапии можно сделать лишь тогда, когда протестирована суточная доза в 1000 мг (4 таблетки Левоком^TM). Подобные ситуации встречаются нечасто, однако к ним нужно быть готовым и объяснить пациенту сущность проводимого испытания. Его результаты окончательно определяют как диагноз, так и прогноз течения заболевания, что делает будущую терапию обоснованной. В процессе повышения терапевтической дозы врач совместно с больным определяют минимальную и среднюю эффективную дозу Левокома^TM, которая и может быть оставлена для долгосрочного применения. Общая рекомендация — не превышать этих доз без необходимости, учитывая как природное прогрессирование заболевания, так и риск развития осложнений в будущем.

При необходимости по выбору врача лечение может быть комбинированным (с добавлением антихолинергических препаратов, амантадина или прямых агонистов дофаминовых рецепторов) или оставаться в виде монотерапии препаратом Левоком^TM.

Таким образом, стандартом в практике ведения больных с паркинсонизмом, ядром компенсирующей терапии остаются препараты леводопы. Использование в клинической практике комбинированного леводопосодержащего препарата Левоком^TM производства украинского фармацевтического предприятия «Фарма Старт» позволяет добиться значительного улучшения качества жизни пациентов с болезнью Паркинсона и существенно уменьшить затраты системы здравоохранения и больных на лечение этого заболевания.

Литература

1. Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L. et al. Accuracy of the clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: A clinico-pathological study of 100 cases // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1992. — Vol. 55. — P. 181 – 184.
2. Rascol O., Brooks D.J., Korczyn A.D. et al. A five-years study of the incidence of the dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study Group // New Eng. J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 1484 – 1491.
3. Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease: a randomized controlled trial // JAMA. — 2000. — Vol. 284. — P. 1931 – 1938.
4. Oertel W. Pergolide versus levodopa // Movement disorders. — 2000. — Vol. 15 (Suppl. 3). — M. 86.
5. Miyasaki J.M., Martin W., Suchowersky o. et al. Practice parameter: Initiation of treatment for Parkinson’s disease: An evidence-based review. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. – 2002. – Vol. 58. — P. 11 – 17.
6. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В. и др. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). — М.: Медицина, 2002. — 336 с.
7. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. — М.: МЕДпресс, 1999. — 416 с.

Клинические критерии для диагностики болезни Паркинсона UPDRS (банк мозга Общества болезни Паркинсона Великобритании, A.J. Hughes et al., 1992)

Шаг 1. Диагноз синдрома Паркинсона

1. Брадикинезия (замедление инициации произвольных движений с прогрессивным снижением скорости и амплитуды повторных действий).
2. А также, как минимум, один из следующих признаков:
   1. мышечная ригидность;
   2. тремор в состоянии покоя – 4-6 Гц;
   3. постуральная нестабильность, не связанная с первичным нарушением зрения, вестибулярного аппарата, мозжечка или проприоцептивной дисфункцией.

Шаг 2. Критерии исключения для болезни Паркинсона

1. Повторные инсульты со скачкообразным прогрессированием признаков паркинсонизма в анамнезе.
2. Повторная травма головы в анамнезе.
3. Определенный энцефалит в анамнезе.
4. Окулогирные кризы.
5. Лечение нейролептиками в начале симптомов.
6. Стойкая ремиссия.
7. Строго односторонние проявления симптоматики через три года.
8. Надъядерный паралич взора.
9. Симптомы со стороны мозжечка.
10. Раннее выраженное вовлечение вегетативной нервной системы.
11. Ранняя выраженная деменция с нарушением памяти, речи и привычек.
12. Рефлекс Бабинского.
13. Наличие опухоли мозга или открытая гидроцефалия по данным компъютерной томографии.
14. Отсутствие ответной реакции на большие дозы леводопы (если отсутствует нарушение абсорбции).
15. Введение 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина.

Шаг 3. Подтверждающие положительные критерии для болезни Паркинсона (для определенного диагноза БП необходимо три критерия и более)

1. Одностороннее начало.
2. Наличие тремора в состоянии покоя.
3. Прогрессирование нарушений.
4. Стойкая асимметрия, больше поражающая сторону, в которой началась более выраженная реакция (70 — 100%) на леводопу.
5. Леводопные дискинезии.
6. Ответная реакция на леводопу в течение 5 и более лет.