Эффекты экстракта цимицифуги кистевидной Ze 450 (Симидона) в лечении климактерической симптоматики – ​обсервационное исследование

В ранее опубликованном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (РКИ) Schellenberg и соавт. (2012) было впервые продемонстрировано дозозависимое улучшение симптоматики и качества жизни у пациенток с выраженной климактерической симптоматикой после 12-недельного лечения экстрактом Ze 450 двумя различными дозами (6,5 и 13 мг/сут). При этом для минимизации влияния сопутствующих факторов во избежание потенциальных погрешностей в результатах и повышения внутренней обоснованности (Mitchel and Jolley, 2010) из исследования были исключены пациентки с сопутствующими заболеваниями, несоответствующими демографическими характеристиками, или проходящие курс медикаментозной терапии другими лекарственными средствами. Однако для оценки терапевтического эффекта в повседневной клинической практике при отсутствии возможности постоянного контроля назначенной схемы лечения, верификации сопутствующих заболеваний и учета принимаемых пациентом дополнительных медикаментозных средств следует использовать наблюдательный дизайн. Такой подход позволяет получить реальную картину эффективности назначаемого лечения и, следовательно, более высокую внешнюю обоснованность результатов исследования (Cochrane, 1965).

В связи с этим в данном открытом проспективном наблюдательном исследовании в амбулаторных условиях был изучен терапевтический эффект низких и высоких доз (НД и ВД) экстракта Ze 450 (6,5 и 13 мг/сут соответственно) у 442 женщин в периоде менопаузы. Специальные критерии отбора (состояние здоровья, сопутствующая медикаментозная терапия и пр.) отсутствовали. Пациентки, ранее проходившие курс заместительной гормональной терапии (ЗГТ), также могли участвовать в исследовании.

Целью исследования являлась оценка выраженности климактерических симптомов при ежедневном приеме ВД экстракта Ze 450 в условиях амбулаторной клинической практики на протяжении 12 недель. Поскольку климактерический синдром требует длительного лечения, а большинство работ по изучению экстракта цимицифуги проводились в течение краткосрочного периода (6-12 недель), было принято решение о проведении исследования с увеличенной длительностью. Таким образом, появилась возможность оценить терапевтический эффект ВД (13 мг/день) экстракта Ze 450 как в течение дополнительных 6 мес, так и при переводе пациенток на НД (6,5 мг/день) в этом периоде.

Материалы и методы

В этом исследовании применяли стандартизированный экстракт Ze 450, изготовленный из высушенных корневищ и корней цимицифуги кистевидной (производство Max Zeller Soehne AG, Romanshorn, Швейцария) и представленный в Украине компанией Амакса Украина (Amaxa Pharma) под торговыми названиями Симидона Уно (6,5 мг) и Симидона форте (13 мг).

Врачам, принимавшим участие в исследовании, для лечения пациенток была предоставлена возможность самостоятельно определять назначаемую дозу препаратов, однако схема терапии должна была заключаться в следующем: ВД препарата назначались на протяжении 3 мес (фаза 1) от первого до второго посещения; после чего в течение 6 мес после второго посещения (фаза 2) следовало либо продолжить лечение ВД, либо перевести пациентку на НД.

При скрининге и включении в исследование (первое посещение) были зафиксированы демографические данные и данные анамнеза пациенток. Тяжесть симптомов менопаузы оценивалась при помощи модифицированного общего индекса Куппермана – МИК (Kupperman et al., 1959) во время первого посещения, затем через 3 мес (второе посещение) и 6 мес (третье посещение). Пациентки заполняли анкету с 10 вопросами по отдельным симптомам с баллами от 0 до 3 (0 – симптомы отсутствуют, 1 – легкие симптомы, 2 – умеренные, 3 – тяжелые). Эти баллы умножались на коэффициент, соответствующий каждому из выявленных симптомов: приливы (×4), потливость (×2), бессонница (×2), нервозность (×2), меланхолия (×1), головокружения (×1), астения/слабость (×1), суставная и мышечная боль (×1), головная боль (×1) и учащенное сердцебиение (×1). Общий МИК равен сумме всех баллов, умноженных на соответствующий коэффициент (максимальное значение – 48). Степень тяжести симптомов по классификации Куппермана: легкая (≤19 баллов), средняя (20-34 балла) и тяжелая (≥35 баллов).

Демографические параметры, параметры безопасности и начальный МИК были оценены у каждой пациентки, включенной в исследование. Эффективность лечения определялась только у пациенток, которые принимали ВД экстракта Ze 450 в течение фазы 1, после чего продолжили прием ВД в течение фазы 2 либо были переведены на НД. Другие режимы дозировки экстракта Ze 450 были проанализированы только описательно. Пациентки, прекратившие прием экстракта Ze 450 или проходившие курс ЗГТ во время / вместо лечения НД или ВД, были исключены из исследования.

Результаты

Данное исследование проводилось с 17 февраля 2008 г. до 23 декабря 2009 г. с привлечением 51 гинеколога (221 пациентка), 42 врачей общей практики (208 пациенток), 1 хирурга (5 пациенток), 1 онколога (2 пациентки) и 2 врачей других специальностей (6 пациенток) в Швейцарии. В целом в исследование было включено 442 пациентки. Средний возраст составил 52,3 (38-79) года, рост – 164,7 (148-182) см и вес – 67,6 (47-110) кг. До включения в исследование 158 пациенток получали 175 различных видов терапии климактерической симптоматики: 92 (53,8%) – ЗГТ, 6 (3,5%) – фитоэстрогены, 35 (20,5%) – препараты цимицифуги, 28 (16,4%) – ВД или НД Ze 450, 14 (8,2%) – тиболон и 22 (12,9%) – другие препараты. Одна пациентка (0,6%) принимала антидепрессант (венлафаксин), одна (0,6%) – растительное снотворное (экстракт хмеля) и одна (0,6%) – витамины.

Только у 4 пациенток (0,9%) были зарегистрированы сопутствующие заболевания печени, у 20 (4,5%) – рак груди и у 9 (2%) – другая форма рака. Многие пациентки получали сопутствующее медикаментозное лечение: 51 (34,9%) – антигипертензивные средства; 18 (12,3%) – антидепрессанты (из которых 12 использовали селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, 3 – трициклические антидепрессанты, 2 – венлафаксин, 1 – неопределенный антидепрессант); 14 (9,6%) – L-тироксин, 13 (8,9%) – минералы, 13 (8,9%) – противодиабетические средства; 13 (8,9%) – антидислипидемические препараты; 13 (8,9%) – седативные препараты; 11 (6,4%) – противораковые препараты; 10 (5,8%) – нестероидные противовоспалительные средства и 9 (5,3%) женщин – витамины. Первоначальная оценка тяжести симптомов (n=442) показала в целом среднюю степень (МИК 24,4±7,9). По классификации Куппермана 117 (26,6%) пациенток имели легкую, 287 (65,2%) – среднюю и 35 (8,2%) – тяжелую степень выраженности климактерической симптоматики. У 154 женщин, не получавших лечение, наблюдалась тенденция к увеличению общего МИК, однако это не является статистически значимым (р=0,196, двусторонний критерий Манна – Уитни).

Фаза лечения 1

Большинство пациенток, принявших участие в исследовании (n=442), изначально принимали ВД (n=372; 87,9%), 27 (6,4%) – НД, а 23 (5,4%) – двойную ВД. Продолжительность лечения в группе ВД составила 3,11 мес, в группе НД – 3,28 и в группе двойной ВД – 3,09 мес.

После лечения ВД (n=372) тяжесть симптомов, по оценке общего МИК, значительно снизилась (p<0,0001): с 24,67 при включении до 13,94 при втором посещении. Кроме того, значительно снизился каждый балл симптомов МИК (p<0,0001). Врачи были удовлетворены эффективностью лечения и оценили его как «очень хорошо» или «хорошо» у 309 (83,1%) пациенток, в то время как эффективность лечения самими пациентками в 303 (81,5%) случаях была оценена как «очень хорошо» или «хорошо». У 357 (96%) пациенток переносимость лечения была оценена врачами как «очень хорошая» или «хорошая».

В результате лечения НД (n=27) общий МИК значительно снизился (p<0,0001): со в среднем 20,93 при первом посещении до 11,56 при втором. Статистически значимо снизились все баллы симптомов, за исключением мышечно-суставной боли и сердцебиения. Лечение по схеме двойной ВД (n=23) также значительно снизило общий МИК со в среднем 22,87 при первом посещении до 14,87 при втором. Кроме того, во всех случаях было отмечено снижение баллов каждого из симптомов (p<0,0001).

Фаза лечения 2

Продолжение лечения ВД значительно снизило общий МИК и балл каждого из симптомов (p<0,0001).

Переключение на НД в фазе расширения также значительно снизило общий МИК (p<0,0001). Однако, в отличие от продолжения лечения ВД, статистически значимое улучшение наблюдалось только для психологических/вегетативных симптомов (бессонница, нервозность, меланхолия и астения). Соответственно доля пациенток, у которых улучшился общий МИК во время продления лечения, была значительно выше (р=0,011) в группе ВД (89%), чем в группе НД (78,4%).

В подгруппе, получавшей только ВД во всех фазах лечения, уменьшение общего МИК в течение всего периода лечения (9 мес) обратно коррелировало с показателями, полученными в начале исследования (p<0,001), то есть чем больше был исходный МИК, тем на большую величину он снизился за период лечения.

Терапия экстрактом Ze 450 хорошо переносилась в обеих фазах лечения. Из всех 442 пациенток у 18 женщин (16 из которых получали терапию ВД и 2 – НД) были отмечены 24 случая нежелательных явлений, большинство из них – со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (2), метеоризм (2), боль в животе (1), напряжение в желудке (1), боль в желудке (1), дискомфорт в желудке (1), запор (2), тошнота (2). Среди других нежелательных явлений были отмечены усталость (3), увеличение массы тела (4), головокружение (1), сонливость (1), расстройства сна (1), кошмары (1), усугубление акне (1).

Обсуждение

В данном проспективном наблюдательном исследовании был оценен клинический терапевтический эффект экстракта Ze 450 при приеме в течение 12 недель в условиях рутинной практики. Единственным критерием исключения пациенток из анализа эффективности являлся прием ЗГТ. Данное исследование подтвердило результаты предыдущего РКИ (R. Schellenberg et al., 2012), где спустя 12 недель лечения ВД общий МИК значительно снизился с исходных 28,44 до 11,44 балла (с 24,67 до 13,94 балла в текущем). Кроме того, в обоих исследованиях было продемонстрировано значительное улучшение каждого симптома по оценке МИК. В настоящем исследовании продление лечения ВД в фазе 2 на дополнительные 6 мес значительно улучшило общий МИК и каждый его подпункт. При переключении на НД во время фазы 2 наблюдался более слабый эффект. Это согласуется с дозозависимой фармакологической эффективностью, которая наблюдалась в предыдущем исследовании, и расширяет результаты данного исследования в том смысле, что лечение продолжительностью свыше 9 мес более эффективно и очень хорошо переносится пациентками.

Стоит отметить, что, отступая от изначальных рекомендаций, врачи назначили 23 пациенткам в фазе 1 и 12 пациенткам в фазе 2 увеличенную в два раза ВД. Однако назначение по системе off-label (использование лекарственных средств по показаниям, не упомянутым в инструкции по применению. – Ред.) не улучшило эффект лечения (по сравнению с ВД). Тем не менее ни у одной из этих пациенток не наблюдались нежелательные явления. Это означает, что увеличение дозы экстракта Ze 450 >13 мг/день не усиливает терапевтический эффект и, следовательно, не рекомендуется.

Из 440 пациенток в общей выборке 10 женщин либо получали ЗГТ, либо были переведены на нее с ВД или НД экстракта Ze 450. Эффективность лечения этих пациенток нельзя было оценить точно, так как на нее мог повлиять сочетанный эффект ЗГТ и терапии экстрактом Ze 450. Исходный общий МИК у этих пациенток был незначительно выше. Но поскольку исключение данных пациенток не вызывало значительного смещения в результатах исследования, они были исключены из анализа эффективности, но не из анализа безопасности.

Как уже отмечалось, в качестве инструмента оценки тяжести симптомов в данном исследовании использовался МИК. Одним из недостатков этого индекса является то, что он не учитывает частоту урогенитальных симптомов, которая оценивается по Шкале оценки менопаузы – MRS. С другой стороны, МИК дает более точную оценку вазомоторных и нейровегетативных симптомов.

Одной из целей данного исследования было сравнение терапевтического эффекта Ze 450 при приеме в условиях рутинной клинической практики и РКИ. Так как в более раннем исследовании для лучшего сравнения был использован МИК, было принято решение об аналогичном подходе в этом проспективном наблюдательном исследовании.

В исследовании R. Schellenberg и соавт. (2012) в определенной субпопуляции женщин с климаксом было показано дозозависимое снижение тяжести симптомов и повышение качества жизни. Несмотря на существенные различия между обоими типами исследований, они показывают схожие результаты в отношении качества терапевтического эффекта и переносимости экстракта Ze 450. Кроме того, другие авторы продемонстрировали, что РКИ и наблюдательные исследования могут привести к согласующимся результатам. Существует 4 метаанализа, сравнивающих РКИ и наблюдательные исследования эффективности применения экстракта Ze 450, в которых не отмечаются большие различия.

Хотя РКИ и наблюдательные исследования могут отличаться по результатам терапевтического эффекта экстракта Ze 450, последние способны предоставить дополнительные данные, особенно в отношении безопасности лечения в условиях ежедневной практики.

Таким образом, результаты данного исследования показывают, что лечение обеими дозировками Ze 450 (НД 6,5 и ВД 13 мг) хорошо переносится пациентками и имеет дополнительный положительный эффект при продлении терапии на 9 мес с дальнейшим снижением общего МИК. Однако только продление лечения ВД значительно улучшило каждый из подпунктов МИК, в то время как продление лечения НД не позволило дополнительно снизить тяжесть некоторых симптомов (приливы, потливость, головокружение, суставная и мышечная боль, головная боль и сердцебиение).

Drewea J., Zimmermannb C., Zahner C.
The effect of a Cimicifuga racemosa extracts Ze 450 in the treatment of climacteric complaints – an observational study. Phytomedicine 2013; 20: 659-666.

Перевел с англ. Антон Вовчек

Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 1 (25), березень 2017 р.