Альтернативные возможности защиты миокарда и профилактики прогрессирования сердечной недостаточности

По материалам научно-практической конференции «Имплементация обновленных европейских стандартов диагностики и лечения сердечной недостаточности: научно-практические аспекты» (18-19 апреля, г. Киев)

Одним из самых сложных вопросов для клинической практики на сегодняшний день является рациональная стратегия лечения пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (СН), резистентной к стандартной терапии. Наличие у пациента декомпенсированной СН, особенно когда недоступны хирургические и аппаратные методы лечения, требует поиска альтернативных вариантов поддержки сократительной функции сердца, расширения традиционных схем медикаментозной терапии. Одно из активно исследуемых направлений – прямая коррекция энергетического метаболизма кардиомиоцитов с помощью введения экзогенного энергетического субстрата.

Свое мнение об этом перспективном направлении оптимизации терапии СН высказал член-корреспондент НАМН Украины, руководитель отдела реанимации и интенсивной терапии ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Пархоменко.

– Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – основная причина развития СН, а в структуре ИБС главным «поставщиком» новых случаев СН является инфаркт миокарда (ИМ). На сегодняшний день известно, что прогрессирование хронической СН (ХСН) происходит через эпизоды декомпенсации: чем больше эпизодов, тем хуже пациент отвечает на лечение, тем сложнее предложить что-то еще для улучшения прогноза и качества жизни. Но если исходить из концепции профилактической кардиологии, то самый рациональный путь предупреждения прогрессирования СН должен начинаться еще в отделении интенсивной терапии (ОИТ), когда больной после ИМ имеет проявления острой СН. Они могут разрешиться к 3-4-му дню, но не проходят без последствий. Каждый десятый пациент умирает на протяжении года, несмотря на стентирование, современную терапию бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), двойную антитромбоцитарную терапию. Именно здесь, в ОИТ у части пациентов начинается формирование ХСН. В основе этого процесса лежат необратимые изменения миокарда, увеличение размеров сердца. Дилатированная полость левого желудочка гемодинамически неэффективна, а поэтому для поддержания функции перерастянутого сердца нужны большие затраты энергии. Это приводит к энергетическому истощению, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и негативных эффектов альдостерона. За последние 15 лет в лечении СН у постинфарктных больных был сделан серьезный прорыв, когда были оглашены результаты исследования EPHESUS. У пациентов с СН после ИМ показано выраженное снижение риска внезапной смерти, когда к терапии ингибиторами АПФ и бета-блокаторами в первые 3-14 дней присоединяли антагонист альдостерона эплеренон. Исследование эплеренона у пациентов с ХСН также было остановлено досрочно из-за значительного снижения частоты смертельных исходов, связанных с сердечно-сосудистыми причинами, а также общей смертности.

На сегодняшний день блокада эффектов альдостерона наряду с гемодинамической и нейрогуморальной разгрузкой сердца стала стандартом терапии декомпенсированных больных с СН. Однако эти «экономящие» принципы терапии напрямую не влияют на энергетический дефицит, который приводит к снижению сократительной способности миокарда.

Мы привыкли считать аденозинтрифосфат (АТФ) главным энергетическим субстратом в организме, энергия гидролиза которого приводит к сокращению в том числе сердечной мышцы. Однако еще в конце 1970-х годов было установлено, что динамичные потребности кардиомиоцита в энергии обеспечивает система регенерации запаса АТФ, ключевым компонентом которой является фосфокреатин (ФК). Экспериментальные исследования с магнитно-резонансным картированием сердца продемонстрировали, что у здорового человека содержание ФК в кардиомиоцитах преобладает над содержанием АТФ: соотношение ФК/АТФ всегда составляет >1,6. Когда потребление энергии превышает возможности ее образования, то вначале резко снижается содержание ФК и, лишь когда исчерпываются его запасы, начинает расходоваться АТФ. При СН раньше и в большей мере сокращается запас ФК, чем АТФ, в результате чего их соотношение уменьшается (S. Neubauer et al., 1995; M. Ten Hove et al., 2005). Когда оно становится <1, речь идет уже о терминальной стадии СН.

В клинических исследованиях показана четкая связь соотношения ФК/АТФ с характеристиками СН: чем ниже содержание ФК, тем выше функциональный класс по NYHA, тем меньше фракция выброса (H.J. Lamb et al., 1999; I. Nakae et al., 2003). Более того, установлено, что соотношение ФК/АТФ, отражающее энергетический статус миокарда, является независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности у пациентов с СН (S. Neubauer et al., 1995). Мозговой натрийуретический пептид (МНУП) – один из биомаркеров, который сегодня широко используется при диагностике и прогнозировании исходов СН. Подтверждена четкая корреляция между запасами энергии (соотношением ФК/АТФ) и концентрацией МНУП (K. Chida et al., 2006). Таким образом, на сегодняшний день убедительно доказано, что тяжесть состояния пациентов с СН напрямую связана с энергетическим дефицитом в клетках.

Отсюда возникает вопрос: достаточно ли обеспечить миокард энергетическим субстратом, чтобы стабилизировать ситуацию и остановить прогрессирование СН, как если бы, например, обеспечить страну энергоносителями, чтобы заработала экономика? Блестящие возможности зачастую бывают упущены или не реализованы. Для экономического роста необходимо, чтобы на ответственных должностях стояли ответственные люди. Для работы системы энергообеспечения миокарда необходимо присутствие субстратов и ферментов на тех участках биохимических циклов, где они востребованы в данный момент. В миокарде процесс регенерации запасов энергии, получивший название «фосфокреатиновый челнок», осуществляется с участием фермента креатинфосфокиназы (КрФК), который переносит энергию концевых фосфатных связей от АТФ к креатину с образованием ФК и аденозиндифосфата (АДФ). ФК, который по размеру молекулы меньше АТФ, быстро диффундирует из митохондрий в саркоплазму, транспортируя при этом энергию к местам ее потребления (миофибриллам, мембранным ионным насосам), где местная КрФК осуществляет обратный перенос энергии концевой фосфатной связи от ФК к АДФ, осуществляя тем самым ресинтез АТФ из ФК (J.S. Ingwall, 2002). При остром повреждении кардиомиоцитов КрФК, которая обеспечивает энергетический баланс клеток, вымывается в периферическую кровь и становится маркером ИМ. Имеются также сведения о том, что при СН изменяется внутриклеточная организация цитоскелета, в частности нарушаются расположение митохондрий и фиксация миофибрилл, что также играет важную роль в изменении передачи энергии. Таким образом, если в здоровом сердце две основные системы, поставляющие энергию (ФК и митохондриальный синтез АТФ), могут частично компенсировать друг друга в условиях повышенного энергопотребления, то при СН этого не происходит (C.J. Barclay, 2008).

Если рассматривать СН при ИБС как цепь событий, связанных с нарушением сократимости миокарда вследствие ишемии/реперфузии, то следует начинать лечить пациентов на стадии энергодефицита миокарда, когда поддержание функции сердца возможно меньшими усилиями. Лучше вовремя стабилизировать процесс, чем довести его до СН с полной рефрактерностью к традиционной терапии. Огромные ресурсы здравоохранения расходуются на поддержание последних месяцев жизни пациентов с СН, в то время как их можно было бы потратить на профилактику. Ишемия и реперфузия, даже кратковременные, всегда создают внутриклеточный дефицит энергии, сопровождаемый ацидозом и повреждением мембран, а мембраны можно сравнить с государственными границами: когда они нарушены, в стране начинаются проблемы. И вот из стадии оглушенного миокарда происходит переход к необратимым изменениям, а энергодефицит клетки лежит в основе этого перехода.

Сохранение и поддержание стабильной внутриклеточной концентрации ФК – одно из необходимых условий успешной реализации сократительной функции сердца. В экспериментальных моделях ишемии/реперфузии показана возможность улучшения работы сердечной мышцы за счет введения экзогенного ФК. При этом концентрация ФК быстро растет в клетках после его введения в кровоток, то есть доказано, что эта субстанция поступает внутрь кардиомиоцитов неизмененной, не подвергаясь промежуточной метаболизации. Это важно в аспекте неотложной помощи, использования препарата ФК в условиях ОИТ.

Экзогенный ФК привлекает внимание исследователей и клиницистов не только как энергетический субстрат. Он не просто проникает внутрь и обеспечивает поддержание энергетического баланса, но и стабилизирует клеточные мембраны благодаря взаимодействию с полярными головками фосфолипидов, торможению деградации адениновых нуклеотидов, фосфолипидов и накоплению лизофосфоглицеридов. Кроме того, влияя на эритроциты и тромбоциты, ФК улучшает реологические свойства крови и коронарную микроциркуляцию, которые нарушаются при ишемии/реперфузии и при прогрессировании СН (A. Akki et al., 2012).

Множественные механизмы действия позволяют говорить о кардиоцитопротекторном эффекте экзогенного ФК, который способен защитить клетку от гибели, а сердце – от прогрессирующей потери сократительной функции.

Возвращаясь к работе ОИТ, отмечу, что мы имеем опыт применения экзогенного ФК (препарат Неотон) с начала 1990-х годов. У пациентов с ИМ препарат тогда применяли в очень высоких дозах: до 30 г на курс лечения одного больного. После введения препарата наблюдали значительное, до 25-30% уменьшение размеров некроза. Очень четко был виден эффект уже при первом струйном внутривенном введении или быстрой капельной инфузии: происходило быстрое купирование нарушений ритма, что, вероятно, связано с первичным, мембраностабилизирующим эффектом. Таким образом, мы убедились в том, что Неотон – это действительно быстродействующее лекарственное средство, которое подходит для использования даже в острых ситуациях. Энергетический эффект, по-видимому, реализуется в течение последующих нескольких часов. Это особенность фармакокинетики ФК: он не преобразуется в активные метаболиты с длительными периодами полувыведения. Препарат работает, пока мы его вводим и еще максимум несколько часов. ФК не просто распределяется в тканях, а специфически накапливается в сердце, а именно в поврежденном миокарде. Основные запасы ФК находятся в мышечной ткани, поэтому экзогенный ФК поддерживает не только работу сердца, но и энергетический баланс скелетных мышц. После его инфузии многие пациенты отмечают «мышечный тонус», как после физических упражнений.

Если исходить из патофизиологии ИБС и СН, то свойства препарата улучшать микроциркуляцию, стабилизировать мембраны, внутриклеточные механизмы транспорта энергии находят свои точки приложения в зависимости от фенотипического профиля пациента (какие механизмы в данный момент преобладают – активная ишемия или ремоделирование и дилатация камер сердца), позволяя улучшить результаты лечения в любой ситуации. Есть все основания, чтобы это утверждать, опираясь на собственный и мировой опыт.

Недавно опубликованный метаанализ 32 рандомизированных контролируемых исследований экзогенного ФК подтвердил положительное влияние не только на клиническую симптоматику, но и на улучшение клинических исходов. ФК улучшал краткосрочную выживаемость больных с ИБС, ХСН и кардиохирургических пациентов, то есть у лиц как с острым, так и с хроническим повреждением миокарда, на 29% по сравнению с контрольными группами (G. Landoni et al., 2016).

Обращает на себя внимание то, что в разных исследованиях у разных категорий пациентов применялись различные схемы введения ФК. Если мы вводили Неотон по 30 г пациентам с острым ИМ, то в хронической ситуации, у относительно стабильных пациентов применяли капельные инфузии по 1-2 г 2 раза в сутки курсами от 2 нед до 1 мес и также получали клинические эффекты. В более свежих исследованиях препарат применялся по 6 г в сутки в течение 5 дней или по 3 г в сутки в течение 10 дней. Таким образом, вопрос дозирования при ИМ, для лечения острой и хронической СН остается открытым, как и вопрос критериев эффективности терапии. Так или иначе, представляется актуальным накопление практического опыта применения данного лекарственного средства и проведение новых клинических исследований в полномасштабном формате доказательной медицины.

Подготовил Дмитрий Молчанов