0 %

Рибоцикліб у лікуванні HR+ HER2-негативного раку грудної залози у жінок у постменопаузі

04.06.2018

Стаття у форматі PDF

Метастатичний рак грудної залози (мРГЗ) – ​невиліковне захворювання, тож метою ведення таких пацієнток є оптимізація тривалості та якості життя. За останні 2 роки найважливішим досягненням у лікуванні люмінального підтипу РГЗ стало впровадження у клінічну практику нового класу препаратів –  інгібіторів циклінзалежних кіназ 4/6 (CDK4/6), зокрема рибоциклібу.

Роль сигнального шляху CDK4/6 у канцерогенезі

Злоякісні новоутворення характеризуються аномальною проліферацією клітин та порушенням контролю клітинного циклу, різні фази якого регулюють різні комплекси циклін-CDK (рис. 1). Перехід від фази G1 (підго­товка до синтезу ДНК) до фази S (синтез ДНК) регулює сигнальний шлях циклін D-CDK4/­6-p16-pRb (скорочено – ​CDK4/6), який забезпечує умови для належного росту та поділу клітин. У цьому шляху цик­лін D є ключовою точкою входу, в якій сходяться різні сигнальні шляхи, що регулюють мітоз та зупинку росту клітин. У відповідь на мітогенні стимули збільшується ­рівень цикліну D, який зв’язується з CDK4 або CDK6. Утворений активний комплекс циклін D-CDK4/6 фосфорилює протеїн ретинобластоми (pRb), що зменшує пригнічувальну дію pRb на транскрипційний фактор E2 (E2F). Потім вивільнення E2F активує транскрипцію генів, необхідних для переходу фази G1 у фазу S і продовження клітинного циклу. Негативним регулятором комплексу циклін D-CDK4/6 є туморсупресорний протеїн р16, який забезпечує нормальне старіння клітини та обмежує кількість її поділів.

При багатьох злоякісних новоутвореннях сигнальний шлях CDK4/6 надмірно активується у пухлинних клітинах, що призводить до їх безконтрольного росту та поділу. При позитивному за гормональними рецепторами (HR+) РГЗ активація цього сигнального шляху асоціюється з резистентністю до гормональної терапії [1, 2].

Сигнальний шлях CDK4/6 може активуватися внаслідок висхідних онкогенних мутацій. Крім того, білок р16 ­часто інактивується внаслідок делеції, точкової мутації або транскрипційного сайленсингу шляхом метилювання. Також можуть спостерігатись ампліфікація генів CDK4 та CCND1 (кодує ­синтез цикліну D1) і гіперекспресія ­білка цикліну D (наприклад, внаслідок транслокацій або інверсій в 11 хромосомі).

Отже, важлива роль сигнального шляху CDK4/6 у розвитку та прогресуванні раку робить його дуже перспективною терапевтичною мішенню.

Механізм дії

Рибоцикліб (Kisqali®, Novartis, Швейцарія) – ​пероральний високоселективний низькомолекулярний інгібітор CDK4/6, який у субмікромолярних концентраціях забезпечує зупинку розвитку різних типів pRb-позитивних ракових клітин. Препарат продемонстрував ефективність in vitro та in vivo стосовно злоякісних новоутворень, у розвитку яких беруть участь різні онкогенні сигнальні шляхи. Отже, рибоцикліб має значний потенціал у лікуванні широкого спектра pRb-позитивних пухлин, особливо тих, які мають активований сигнальний шлях CDK4/6-pRb. In vivo рибоцикліб ­пригнічував ріст таких pRb-позитивних пухлин, як нейро­бластома, естроген-рецептор-позитивний (ER+) РГЗ, ліпосаркома, меланома та злоякісна рабдоїдна пухлина. На моделі мантійно­клітинної лімфоми Jeko‑1 рибоцикліб забезпечував повну регресію пухлини у дозах, зіставних із такими у разі його клінічного застосування, при цьому спостерігалася висока залежність ­ефекту від збереженої активно­сті CDK4/6 [1, 2].

Рибоцикліб схвалений Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів (FDA) США (­березень 2017 р.) та Європейським агентством із лікарських засобів (EMA; ­серпень 2017 р.) для застосування у ­комбінації з інгібітором ароматази (летрозолом, анастрозолом) у лікуванні місцевопоширеного або метастатичного HR+ РГЗ, негативного за експресією рецептора людського епідермального фактора росту 2 (HER2-). У клінічному дослідженні, на результатах якого ґрунтувалося схвалення FDA та EMA, рибоцикліб значно подовжував виживаність без прогресування (ВБП; 25 vs 16 міс) у жінок у постменопаузі.

Доклінічна фармакодинаміка

Протипухлинну активність рибоцик­лібу вивчали на моделі ксенотрансплантату з транслокацією t(11;14) CCND1, ріст якого залежить від ­ не­зміненої активності сигнального ­шляху CDK4/6. Рибоцикліб у дозах 75 та 150 мг/кг перорально 1 р/добу забезпечував значну регресію пухлини, не впливаючи на масу тіла. У результаті застосування препарату у дозах 75  та 150 мг досягнуто майже повне (80-100%) пригнічення pRb протягом 24-годинного інтервалу між прийомами, що супроводжувалося повною регресією пухлини [2].

Активуючі мутації в гені PIK3CA є онкогенними драйверами при багатьох типах раку, зокрема вони наявні у 40% пацієнтів з ER+ РГЗ. Кінази CDK4/6 є важливими медіаторами принаймні одного низхідного ефектора сигнального шляху PIK3C/протеїнкіназа B (AKT)/mTOR, оскільки активація цього шляху призводить до зростання рівнів білка CCND1 внаслідок підвищення експресії мРНК і стабільності білка.

На моделі ER + PIK3CA-му­тантного ксенотрансплантату MCF‑7 вивчали ефекти поєднаного застосування рибоциклібу з α-селективним інгібітором PI3KC алпелісибом або інгібітором mTOR еверолімусом. Призначені окремо рибоцикліб, алпелісиб та еверолімус забезпечували помірну регресію пухлини (-9, -15 та -21% відповідно), натомість ефективність комбінації рибоциклібу з алпелісибом або еверолімусом була значно вищою (регресія -57 та -49% відповідно). На моделі ER+ РГЗ (клітинна лінія отримана від пацієнтки з пухлиною, чутливою до летрозолу) одночасне застосування рибоциклібу та нестероїдного інгібітора ароматази летрозолу забезпечувало повну стабілізацію пухлини, а додавання третього препарату – ​панінгібітора PI3K бупарлісибу – ​асоціювалося з регресією пухлини та затримкою її росту навіть після припинення лікування [2].

Клінічна фармакодинаміка

У дослідженні I фази у пацієнтів із солідними пухлинами та лімфомами, які отримували рибоцикліб за схемою 3 тижні лікування – ​1 тиждень перерви, за допомогою імуногістохімічного дослідження оцінювали фармакодинамічні біомаркери Ki67 та фосфорильований pRb у ­біоптатах шкіри (до початку лікування та на 15-й день 2-го циклу) і пухлини (до початку лікування та на 15-й день 1 або 2-го циклу). У біоптатах шкіри відзначалося зниження Ki67 при застосуванні всіх досліджуваних доз із більш вираженим ефектом для доз ≥400 мг/добу. У біоптатах пухлини Ki67 знижувався із підвищенням дози рибоциклібу. В іншому дослідженні встановлено, що рибоцикліб у дозах 400 та 600 мг/добу зменшує кількість Ki67-позитивних пухлинних клітин на 96 та 92% відповідно, що супроводжується зниженням експресії CDK4, CDK6, CCND2, CCND3 та CCNE1 [2].

Ефективність

На сьогодні MONALEESA‑2 є найбільш масштабним дослідженням ефективності рибоциклібу у першій лінії терапії HR+ HER- РГЗ у жінок у постменопау­зі. У цьому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні III фази взяли участь 223 клінічні центри 29 країн. Пацієнток (n=668) рандомізували 1:1 для лікування рибо­циклібом (600 мг/добу циклами 3 тижні терапії – ​1 тиждень перерви) + летрозол (2,5 мг/добу) або плацебо + летрозол.

Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування; вторинні кінцеві точки включали загальну виживаність, загальну частоту відповіді, показник клінічної користі та безпеку.

Запланований проміжний аналіз (29 січня 2016 р.) показав, що рибоцик­ліб у комбінації з летрозолом значно подовжував ВБП порівняно з плацебо + летрозол. Медіана ВБП у групі рибоцик­лібу + летрозол не була досягнута, натомість у групі плацебо + летрозол вона становила 14,7 міс (зниження ризику прогресування або смерті на 44% при лікуванні рибоциклібом). У пацієнток віком 65 років та старше ризик прогресування або смерті знижувався на 39%, у жінок молодше 65 років – ​на 48% (рис. 2) [3].

Лікування рибоциклібом + летрозол асоціювалося з тенденцією до досягнення більш швидкої відповіді порівняно з плацебо + летрозол. Після 6 міс терапії рання відповідь була досягнута у 37,2% пацієнток групи рибоциклібу та у 23,2% хворих групи плацебо (рис. 3).

Крім того, у групі рибоциклібу загальний об’єм пухлинних вогнищ зменшувався значно більше порівняно з групою плацебо (рис. 4). Середня тривалість відповіді становила 26,7 міс (95% ДІ 24,0 – ​не досягнуто) при лікуванні рибоциклібом + летрозол; цей показник був 18,6 міс (95% ДІ 14,8-23,1) для жінок, які отримували плацебо + летрозол (рис. 5). Після 24 міс терапії вірогідність ВБП становила 60% у групі рибоцикліб + летрозол порівняно з 35% у групі плацебо + летрозол [4].

Після 8 тижнів лікування РГЗ-асо­­ційований біль зменшився на 26% у групі рибоциклібу + летрозол проти 15% у групі плацебо + летрозол. При цьому клінічно значиме зменшення болю (>5 балів) було досягнуто лише у групі рибоциклібу (-6,3 бала), на відміну від групи плацебо (-2,7 бала) [4].

У квітні 2018 р. були опубліковані оновлені результати MONALEESA‑2 [5]. Згідно з даними другого проміжного аналізу, проведеного у середньому після 26,4 міс спостереження, медіана ВБП становила 25,3 міс (95% ДІ 23,0-30,3) у групі рибоциклібу + летрозол та 16 міс (95% ДІ 13,4-18,2) у групі плацебо + лет­розол, що відповідало зниженню ризику прогресування хвороби або смерті на 43% (р=9,63×10-8). Користь від лікування рибоциклібом зберігалася незалежно від мутаційного статусу PIK3CA та TP53, загального рівня pRb, Ki67, експресії білка р16, а також рівнів мРНК CDKN2A, CCND1 та ESR1. Ефективність рибоциклібу була більш вираженою у пацієнток із незміненими генами рецепторної тирозинкінази, ніж у хворих із відповідними мутаціями.

Аналіз даних пацієнток різних підгруп показав значно вищу ефективність лікування рибоциклібом + летрозол порівняно з плацебо + летрозол стосовно ВБП незалежно від віку та расової належності пацієнток, статусу ECOG, статусу HR, наявності метастазів у легенях, печінці або кістках, попередньої гормональної чи хіміотерапії.

Частота об’єктивної відповіді у загальній популяції дослідження становила 42,5% у групі рибоциклібу + летрозол проти 28,7% у групі плацебо + летрозол, у пацієнток із вогнищами, які можна було виміряти до початку лікування, – 54,5 vs 38,8% відповідно.

Протягом періоду спостереження було зафіксовано 116 випадків смерті (50 – у групі рибоциклібу + летрозол та 66 – ​у групі плацебо + летрозол). Попри те що дані щодо загальної виживаності не є остаточними, отримані у дослідженні показники свідчать про зниження ризику смерті з будь-яких причин на 35% у групі рибоцикліб + летрозол.

Безпека та переносимість

У дослідженні I фази (132 пацієнти; тривалість застосування рибоциклібу 1-128 тижнів, у середньому 8 тижнів) найчастішими гематологічними небажаними подіями, потенційно пов’язаними з лікуванням, були нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія та анемія. Нейтропенія (переважно 2 ступеня) розвивалася приблизно на 15-й день і зазвичай зникала через 7-14 днів після призупинення лікування. Необхідність у підтримувальній терапії факторами росту виникала лише в поодиноких випадках. Найчастішими негематологічними ­небажаними подіями (частота ≥25%; будь-якого ступеня) були ­патологічна втома, нудота та блювання [2].

У дослідженні MONALEESA‑2 небажаними подіями, які зареєстровано ­принаймні у 35% хворих, були нейтропенія (74,3% у групі рибоциклібу та 5,2% у групі плацебо), нудота (51,5 та 28,5% відповідно), інфекції (50,3 та 42,4%), патологічна втома (36,5 та 30,0%) і діарея (35,0 та 22,1%). Більшість цих подій (крім нейтро­пенії) мали 1 або 2 ступінь тяжкості. Най­частішими небажаними подіями 3 або 4 ступеня тяжкості (>5% пацієнток) були нейтропенія (59,3% у групі рибоциклібу та 0,9% у групі плацебо), лейкопенія (21,0 та 0,6% відповідно), гіпертензія (9,9 та 10,9%), підвищення рівня аланін­амінотрансферази (9,3 та 1,2%), лімфопенія (6,9 та 0,9%) і підвищення рівня аспартатамінотрансферази (5,7 та 1,2%). Фебрильна нейтропенія спостерігалась у 5 пацієнток (1,5%) групи рибоциклібу; у групі плацебо таких випадків не було. Інфекції розвинулись у 168 (50,3%) пацієнток групи рибоциклібу та у 140 (42,4%) групи плацебо; це були переважно інфекції сечових шляхів (10,8 та 8,2% відповідно) і верхніх дихальних шляхів (10,5 та 10,6%) 1 або 2 ступеня тяжкості. У двох пацієнток групи рибоциклібу (0,6%) спостерігались інфекції сечових шляхів 3 ступеня. Випадків інфекції 4 ступеня тяжкості не зареєстровано. У 9 пацієнток (2,7%) групи рибоциклібу виявлено подовження QTcF (інтервалу QT, обчисленого за формулою Fridericia) >60 мс порівняно з вихідним показником та в 11 пацієнток (3,3%) зафіксований принаймні один QTcF тривалістю >480 мс. Більшість цих пацієнток продовжували приймати рибоцикліб у дозі 600 мг без перерви у лікуванні [2].

За результатами останнього проведеного у ході дослідження MONALEESA‑2 аналізу небажаних подій при застосуванні рибоциклібу не виявлено будь-яких нових сигналів щодо безпеки та не відзначено кумулятивної токсичності [4].

Висновки

У пацієнток із HR+ HER- РГЗ пізніх стадій перша лінія терапії рибоциклібом + летрозол значно подовжує ВБП, при цьому користь від лікування зберігається протягом принаймні 26,4 міс. Значне покращення показників ВБП при застосування рибоциклібу спостерігалось у пацієнток усіх підгруп, ­зокрема вікової категорії ≥65 років. Рибоцикліб характеризується прийнятним профілем безпеки та не проявляє кумулятивної токсичності. Більшість небажаних явищ виникають на початку лікування і легко піддаються корекції. Застосування комбінації рибоцикліб + летрозол покращує якість життя пацієнток і значно зменшує біль, асоційований із РГЗ. 

Література

  1. Tripathy D. et al. Ribociclib (LEE011): Mechanism of Action and Clinical Impact of This Selective Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor in Various Solid Tumors. Cancer Res 2017; 23 (13); 3251-62.
  2. Curigliano G. et al. Pharmacokinetic drug evaluation of ribociclib for the treatment of metastatic, hormone-po­sitive breast cancer. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2017 May; 13 (5): 575-581.
  3. Sonke G.S. et al. Ribociclib with letrozole vs letrozole alone in elderly patients with hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer in the randomized MONALEESA‑2 trial. Breast Cancer Res Treat. 2018 Feb; 167 (3): 659-669.
  4. Janni W. et al. First-line ribociclib plus letrozole in postmenopausal women with HR+, HER2- advanced breast cancer: Tumor response and pain reduction in the phase 3 MONALEESA‑2 trial. Breast Cancer Res Treat. 2018 Feb 5.
  5. Hortobagyi G.N. et al. Updated results from MONALEESA‑2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Annals of Oncology. Published Online April 27, 2018.

Підготував Олексій Терещенко

Тематичний номер «Онкологія» № 2 (53), травень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

05.09.2018 Онкологія та гематологія Хірургія, ортопедія та анестезіологія Фокус на актуальну проблему – онкохірургія гепатопанкреатобіліарної зони

За ініціативи Національного інституту раку (НІР) щороку проводиться конференція, присвячена хірургічному лікуванню пухлин шлунково-кишкового тракту. Цього року вирішено виокремити тематику гепатопанкреатобіліарної хірургії, що продиктовано великою зацікавленістю спеціалістів цією проблемою. Захід об’єднав провідних науковців і лікарів-практиків у галузі онкології та хірургії з України, США, Італії, Німеччини та Швеції....

05.09.2018 Акушерство/гінекологія Онкологія та гематологія Диагностика и лечение больных раком яичника

Согласно статистическим данным, в 2012 году в мире зарегистрировано 238 719 новых случаев рака яичника (РЯ) и 151 917 (63,6%) случаев смерти от данной патологии. По прогнозам, в 2020 году во всем мире будет зарегистрировано до 190 000 новых случаев РЯ. В Украине, согласно данным Канцер-реестра, в 2015 году выявлено 3477 новых случаев РЯ и 1862 (53,5%) случаев смерти от РЯ. Выделяют эпителиальные и неэпителиальные типы РЯ. Эпителиальные опухоли составляют более 90% всех случаев РЯ. ...

05.09.2018 Онкологія та гематологія Тромбоцитопенія: перспективи діагностики та лікування

У рамках VIII науково-практичної конференції «Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань» особливу увагу привернуло секційне засідання, присвячене проблемним питанням тромбоцитопенії. На засіданні були розглянуті різні аспекти тромбоцитопенії, а також наявні терапевтичні можливості, серед яких особливе місце займає рекомбінантний людський тромбопоетин (рлТПО). ...

05.09.2018 Онкологія та гематологія Фундаментальні засади біотерапії злоякісних новоутворень

21-22 травня в м. Києві відбувся міжнародний науковий симпозіум «Фундаментальні засади біотерапії злоякісних новоутворень», організований Інститутом експериментальної патології, онкології і радіобіології (ІЕПОР) ім. Р.Є. Кавецького Національної академії наук України (НАНУ). Симпозіум був присвячений фундаментальним дослідженням, прикладним аспектам, сучасному і майбутньому використанню протипухлинних вакцин. Він проводився у рамках проекту TWINNING VACTRAIN (використання протипухлинних вакцин на базі ДНК), який отримав підтримку з програми досліджень та інновацій Європейського Союзу «Горизонт-2020». ...