0 %

Рибоцикліб у лікуванні HR+ HER2-негативного раку грудної залози у жінок у постменопаузі

04.06.2018

Стаття у форматі PDF

Метастатичний рак грудної залози (мРГЗ) – ​невиліковне захворювання, тож метою ведення таких пацієнток є оптимізація тривалості та якості життя. За останні 2 роки найважливішим досягненням у лікуванні люмінального підтипу РГЗ стало впровадження у клінічну практику нового класу препаратів –  інгібіторів циклінзалежних кіназ 4/6 (CDK4/6), зокрема рибоциклібу.

Роль сигнального шляху CDK4/6 у канцерогенезі

Злоякісні новоутворення характеризуються аномальною проліферацією клітин та порушенням контролю клітинного циклу, різні фази якого регулюють різні комплекси циклін-CDK (рис. 1). Перехід від фази G1 (підго­товка до синтезу ДНК) до фази S (синтез ДНК) регулює сигнальний шлях циклін D-CDK4/­6-p16-pRb (скорочено – ​CDK4/6), який забезпечує умови для належного росту та поділу клітин. У цьому шляху цик­лін D є ключовою точкою входу, в якій сходяться різні сигнальні шляхи, що регулюють мітоз та зупинку росту клітин. У відповідь на мітогенні стимули збільшується ­рівень цикліну D, який зв’язується з CDK4 або CDK6. Утворений активний комплекс циклін D-CDK4/6 фосфорилює протеїн ретинобластоми (pRb), що зменшує пригнічувальну дію pRb на транскрипційний фактор E2 (E2F). Потім вивільнення E2F активує транскрипцію генів, необхідних для переходу фази G1 у фазу S і продовження клітинного циклу. Негативним регулятором комплексу циклін D-CDK4/6 є туморсупресорний протеїн р16, який забезпечує нормальне старіння клітини та обмежує кількість її поділів.

При багатьох злоякісних новоутвореннях сигнальний шлях CDK4/6 надмірно активується у пухлинних клітинах, що призводить до їх безконтрольного росту та поділу. При позитивному за гормональними рецепторами (HR+) РГЗ активація цього сигнального шляху асоціюється з резистентністю до гормональної терапії [1, 2].

Сигнальний шлях CDK4/6 може активуватися внаслідок висхідних онкогенних мутацій. Крім того, білок р16 ­часто інактивується внаслідок делеції, точкової мутації або транскрипційного сайленсингу шляхом метилювання. Також можуть спостерігатись ампліфікація генів CDK4 та CCND1 (кодує ­синтез цикліну D1) і гіперекспресія ­білка цикліну D (наприклад, внаслідок транслокацій або інверсій в 11 хромосомі).

Отже, важлива роль сигнального шляху CDK4/6 у розвитку та прогресуванні раку робить його дуже перспективною терапевтичною мішенню.

Механізм дії

Рибоцикліб (Kisqali®, Novartis, Швейцарія) – ​пероральний високоселективний низькомолекулярний інгібітор CDK4/6, який у субмікромолярних концентраціях забезпечує зупинку розвитку різних типів pRb-позитивних ракових клітин. Препарат продемонстрував ефективність in vitro та in vivo стосовно злоякісних новоутворень, у розвитку яких беруть участь різні онкогенні сигнальні шляхи. Отже, рибоцикліб має значний потенціал у лікуванні широкого спектра pRb-позитивних пухлин, особливо тих, які мають активований сигнальний шлях CDK4/6-pRb. In vivo рибоцикліб ­пригнічував ріст таких pRb-позитивних пухлин, як нейро­бластома, естроген-рецептор-позитивний (ER+) РГЗ, ліпосаркома, меланома та злоякісна рабдоїдна пухлина. На моделі мантійно­клітинної лімфоми Jeko‑1 рибоцикліб забезпечував повну регресію пухлини у дозах, зіставних із такими у разі його клінічного застосування, при цьому спостерігалася висока залежність ­ефекту від збереженої активно­сті CDK4/6 [1, 2].

Рибоцикліб схвалений Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів (FDA) США (­березень 2017 р.) та Європейським агентством із лікарських засобів (EMA; ­серпень 2017 р.) для застосування у ­комбінації з інгібітором ароматази (летрозолом, анастрозолом) у лікуванні місцевопоширеного або метастатичного HR+ РГЗ, негативного за експресією рецептора людського епідермального фактора росту 2 (HER2-). У клінічному дослідженні, на результатах якого ґрунтувалося схвалення FDA та EMA, рибоцикліб значно подовжував виживаність без прогресування (ВБП; 25 vs 16 міс) у жінок у постменопаузі.

Доклінічна фармакодинаміка

Протипухлинну активність рибоцик­лібу вивчали на моделі ксенотрансплантату з транслокацією t(11;14) CCND1, ріст якого залежить від ­ не­зміненої активності сигнального ­шляху CDK4/6. Рибоцикліб у дозах 75 та 150 мг/кг перорально 1 р/добу забезпечував значну регресію пухлини, не впливаючи на масу тіла. У результаті застосування препарату у дозах 75  та 150 мг досягнуто майже повне (80-100%) пригнічення pRb протягом 24-годинного інтервалу між прийомами, що супроводжувалося повною регресією пухлини [2].

Активуючі мутації в гені PIK3CA є онкогенними драйверами при багатьох типах раку, зокрема вони наявні у 40% пацієнтів з ER+ РГЗ. Кінази CDK4/6 є важливими медіаторами принаймні одного низхідного ефектора сигнального шляху PIK3C/протеїнкіназа B (AKT)/mTOR, оскільки активація цього шляху призводить до зростання рівнів білка CCND1 внаслідок підвищення експресії мРНК і стабільності білка.

На моделі ER + PIK3CA-му­тантного ксенотрансплантату MCF‑7 вивчали ефекти поєднаного застосування рибоциклібу з α-селективним інгібітором PI3KC алпелісибом або інгібітором mTOR еверолімусом. Призначені окремо рибоцикліб, алпелісиб та еверолімус забезпечували помірну регресію пухлини (-9, -15 та -21% відповідно), натомість ефективність комбінації рибоциклібу з алпелісибом або еверолімусом була значно вищою (регресія -57 та -49% відповідно). На моделі ER+ РГЗ (клітинна лінія отримана від пацієнтки з пухлиною, чутливою до летрозолу) одночасне застосування рибоциклібу та нестероїдного інгібітора ароматази летрозолу забезпечувало повну стабілізацію пухлини, а додавання третього препарату – ​панінгібітора PI3K бупарлісибу – ​асоціювалося з регресією пухлини та затримкою її росту навіть після припинення лікування [2].

Клінічна фармакодинаміка

У дослідженні I фази у пацієнтів із солідними пухлинами та лімфомами, які отримували рибоцикліб за схемою 3 тижні лікування – ​1 тиждень перерви, за допомогою імуногістохімічного дослідження оцінювали фармакодинамічні біомаркери Ki67 та фосфорильований pRb у ­біоптатах шкіри (до початку лікування та на 15-й день 2-го циклу) і пухлини (до початку лікування та на 15-й день 1 або 2-го циклу). У біоптатах шкіри відзначалося зниження Ki67 при застосуванні всіх досліджуваних доз із більш вираженим ефектом для доз ≥400 мг/добу. У біоптатах пухлини Ki67 знижувався із підвищенням дози рибоциклібу. В іншому дослідженні встановлено, що рибоцикліб у дозах 400 та 600 мг/добу зменшує кількість Ki67-позитивних пухлинних клітин на 96 та 92% відповідно, що супроводжується зниженням експресії CDK4, CDK6, CCND2, CCND3 та CCNE1 [2].

Ефективність

На сьогодні MONALEESA‑2 є найбільш масштабним дослідженням ефективності рибоциклібу у першій лінії терапії HR+ HER- РГЗ у жінок у постменопау­зі. У цьому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні III фази взяли участь 223 клінічні центри 29 країн. Пацієнток (n=668) рандомізували 1:1 для лікування рибо­циклібом (600 мг/добу циклами 3 тижні терапії – ​1 тиждень перерви) + летрозол (2,5 мг/добу) або плацебо + летрозол.

Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування; вторинні кінцеві точки включали загальну виживаність, загальну частоту відповіді, показник клінічної користі та безпеку.

Запланований проміжний аналіз (29 січня 2016 р.) показав, що рибоцик­ліб у комбінації з летрозолом значно подовжував ВБП порівняно з плацебо + летрозол. Медіана ВБП у групі рибоцик­лібу + летрозол не була досягнута, натомість у групі плацебо + летрозол вона становила 14,7 міс (зниження ризику прогресування або смерті на 44% при лікуванні рибоциклібом). У пацієнток віком 65 років та старше ризик прогресування або смерті знижувався на 39%, у жінок молодше 65 років – ​на 48% (рис. 2) [3].

Лікування рибоциклібом + летрозол асоціювалося з тенденцією до досягнення більш швидкої відповіді порівняно з плацебо + летрозол. Після 6 міс терапії рання відповідь була досягнута у 37,2% пацієнток групи рибоциклібу та у 23,2% хворих групи плацебо (рис. 3).

Крім того, у групі рибоциклібу загальний об’єм пухлинних вогнищ зменшувався значно більше порівняно з групою плацебо (рис. 4). Середня тривалість відповіді становила 26,7 міс (95% ДІ 24,0 – ​не досягнуто) при лікуванні рибоциклібом + летрозол; цей показник був 18,6 міс (95% ДІ 14,8-23,1) для жінок, які отримували плацебо + летрозол (рис. 5). Після 24 міс терапії вірогідність ВБП становила 60% у групі рибоцикліб + летрозол порівняно з 35% у групі плацебо + летрозол [4].

Після 8 тижнів лікування РГЗ-асо­­ційований біль зменшився на 26% у групі рибоциклібу + летрозол проти 15% у групі плацебо + летрозол. При цьому клінічно значиме зменшення болю (>5 балів) було досягнуто лише у групі рибоциклібу (-6,3 бала), на відміну від групи плацебо (-2,7 бала) [4].

У квітні 2018 р. були опубліковані оновлені результати MONALEESA‑2 [5]. Згідно з даними другого проміжного аналізу, проведеного у середньому після 26,4 міс спостереження, медіана ВБП становила 25,3 міс (95% ДІ 23,0-30,3) у групі рибоциклібу + летрозол та 16 міс (95% ДІ 13,4-18,2) у групі плацебо + лет­розол, що відповідало зниженню ризику прогресування хвороби або смерті на 43% (р=9,63×10-8). Користь від лікування рибоциклібом зберігалася незалежно від мутаційного статусу PIK3CA та TP53, загального рівня pRb, Ki67, експресії білка р16, а також рівнів мРНК CDKN2A, CCND1 та ESR1. Ефективність рибоциклібу була більш вираженою у пацієнток із незміненими генами рецепторної тирозинкінази, ніж у хворих із відповідними мутаціями.

Аналіз даних пацієнток різних підгруп показав значно вищу ефективність лікування рибоциклібом + летрозол порівняно з плацебо + летрозол стосовно ВБП незалежно від віку та расової належності пацієнток, статусу ECOG, статусу HR, наявності метастазів у легенях, печінці або кістках, попередньої гормональної чи хіміотерапії.

Частота об’єктивної відповіді у загальній популяції дослідження становила 42,5% у групі рибоциклібу + летрозол проти 28,7% у групі плацебо + летрозол, у пацієнток із вогнищами, які можна було виміряти до початку лікування, – 54,5 vs 38,8% відповідно.

Протягом періоду спостереження було зафіксовано 116 випадків смерті (50 – у групі рибоциклібу + летрозол та 66 – ​у групі плацебо + летрозол). Попри те що дані щодо загальної виживаності не є остаточними, отримані у дослідженні показники свідчать про зниження ризику смерті з будь-яких причин на 35% у групі рибоцикліб + летрозол.

Безпека та переносимість

У дослідженні I фази (132 пацієнти; тривалість застосування рибоциклібу 1-128 тижнів, у середньому 8 тижнів) найчастішими гематологічними небажаними подіями, потенційно пов’язаними з лікуванням, були нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія та анемія. Нейтропенія (переважно 2 ступеня) розвивалася приблизно на 15-й день і зазвичай зникала через 7-14 днів після призупинення лікування. Необхідність у підтримувальній терапії факторами росту виникала лише в поодиноких випадках. Найчастішими негематологічними ­небажаними подіями (частота ≥25%; будь-якого ступеня) були ­патологічна втома, нудота та блювання [2].

У дослідженні MONALEESA‑2 небажаними подіями, які зареєстровано ­принаймні у 35% хворих, були нейтропенія (74,3% у групі рибоциклібу та 5,2% у групі плацебо), нудота (51,5 та 28,5% відповідно), інфекції (50,3 та 42,4%), патологічна втома (36,5 та 30,0%) і діарея (35,0 та 22,1%). Більшість цих подій (крім нейтро­пенії) мали 1 або 2 ступінь тяжкості. Най­частішими небажаними подіями 3 або 4 ступеня тяжкості (>5% пацієнток) були нейтропенія (59,3% у групі рибоциклібу та 0,9% у групі плацебо), лейкопенія (21,0 та 0,6% відповідно), гіпертензія (9,9 та 10,9%), підвищення рівня аланін­амінотрансферази (9,3 та 1,2%), лімфопенія (6,9 та 0,9%) і підвищення рівня аспартатамінотрансферази (5,7 та 1,2%). Фебрильна нейтропенія спостерігалась у 5 пацієнток (1,5%) групи рибоциклібу; у групі плацебо таких випадків не було. Інфекції розвинулись у 168 (50,3%) пацієнток групи рибоциклібу та у 140 (42,4%) групи плацебо; це були переважно інфекції сечових шляхів (10,8 та 8,2% відповідно) і верхніх дихальних шляхів (10,5 та 10,6%) 1 або 2 ступеня тяжкості. У двох пацієнток групи рибоциклібу (0,6%) спостерігались інфекції сечових шляхів 3 ступеня. Випадків інфекції 4 ступеня тяжкості не зареєстровано. У 9 пацієнток (2,7%) групи рибоциклібу виявлено подовження QTcF (інтервалу QT, обчисленого за формулою Fridericia) >60 мс порівняно з вихідним показником та в 11 пацієнток (3,3%) зафіксований принаймні один QTcF тривалістю >480 мс. Більшість цих пацієнток продовжували приймати рибоцикліб у дозі 600 мг без перерви у лікуванні [2].

За результатами останнього проведеного у ході дослідження MONALEESA‑2 аналізу небажаних подій при застосуванні рибоциклібу не виявлено будь-яких нових сигналів щодо безпеки та не відзначено кумулятивної токсичності [4].

Висновки

У пацієнток із HR+ HER- РГЗ пізніх стадій перша лінія терапії рибоциклібом + летрозол значно подовжує ВБП, при цьому користь від лікування зберігається протягом принаймні 26,4 міс. Значне покращення показників ВБП при застосування рибоциклібу спостерігалось у пацієнток усіх підгруп, ­зокрема вікової категорії ≥65 років. Рибоцикліб характеризується прийнятним профілем безпеки та не проявляє кумулятивної токсичності. Більшість небажаних явищ виникають на початку лікування і легко піддаються корекції. Застосування комбінації рибоцикліб + летрозол покращує якість життя пацієнток і значно зменшує біль, асоційований із РГЗ. 

Література

  1. Tripathy D. et al. Ribociclib (LEE011): Mechanism of Action and Clinical Impact of This Selective Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor in Various Solid Tumors. Cancer Res 2017; 23 (13); 3251-62.
  2. Curigliano G. et al. Pharmacokinetic drug evaluation of ribociclib for the treatment of metastatic, hormone-po­sitive breast cancer. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2017 May; 13 (5): 575-581.
  3. Sonke G.S. et al. Ribociclib with letrozole vs letrozole alone in elderly patients with hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer in the randomized MONALEESA‑2 trial. Breast Cancer Res Treat. 2018 Feb; 167 (3): 659-669.
  4. Janni W. et al. First-line ribociclib plus letrozole in postmenopausal women with HR+, HER2- advanced breast cancer: Tumor response and pain reduction in the phase 3 MONALEESA‑2 trial. Breast Cancer Res Treat. 2018 Feb 5.
  5. Hortobagyi G.N. et al. Updated results from MONALEESA‑2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Annals of Oncology. Published Online April 27, 2018.

Підготував Олексій Терещенко

Тематичний номер «Онкологія» № 2 (53), травень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

11.12.2018 Онкологія та гематологія Сучасні досягнення у лікуванні пухлин шлунково-кишкового тракту

У м. Києві 20-21 вересня відбувся захід, на який довго очікувала вітчизняна медична спільнота, – ​міжнародна науково-практична конференція «Сучасні досягнення у лікуванні пухлин ­шлунково-кишкового тракту». Ця масштабна подія об’єднала провідних експертів, фахівців та науковців у галузі онкології з США, Європи, Азії та України. Спеціалісти з усього світу зібралися задля того, щоб поділитися з колегами прогресивним науковим та практичним досвідом....

11.12.2018 Онкологія та гематологія Нобелевскую премию 2018 года в области физиологии и медицины присудили за открытие терапии онкологических заболеваний путем ингибирования негативной регуляции иммунной системы

1 октября традиционно объявляют лауреатов Нобелевской премии в области физиологии и медицины. В нынешнем году ими стали профессор James P. Allison из Техасского университета в Остине (США) и его коллега Tasuku Honjo из Университета Киото (Япония). ...

11.12.2018 Онкологія та гематологія Бібліотека онколога

До уваги, бібліотека онколога за жовтень 2018 року. Підготовлено за підтримки Національної наукової медичної бібліотеки України...

11.12.2018 Онкологія та гематологія Возможности канцеропревенции при воспалительных заболеваниях кишечника: что мы можем предложить пациентам уже сегодня?

Понятие «воспалительные заболевания кишечника» (ВЗК) включает два ключевых фенотипа данной патологии: язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК). Согласно экспертным оценкам, в целом ВЗК страдает более чем 0,4% жителей Европы и Северной Америки. Предполагается, что в дальнейшем количество таких больных будет только увеличиваться (N.A. Molodecky et al., 2012). В настоящее время четко установлено, что наличие ВЗК ассоциировано с повышенным риском развития колоректального рака (КРР; A.I. Robles et al., 2016; D. Bozec et al., 2016). ...