Терапія глаукоми в аспекті 24-годинного ефективного контролю ВОТ і місце аналогів простагландинів у новітніх алгоритмах лікування

За матеріалами наради експертів, 25 жовтня, м. Київ

Наприкінці жовтня в столиці відбулася Робоча нарада експертів Українського глаукомного товариства, присвячена проблемним питанням ведення пацієнтів з глаукомою. Зокрема, розглядалися 24-годинний контроль внутрішньоочного тиску  (ВОТ) як сучасний стандарт оцінки ефективності лікування, а також роль аналогів простагландинів (АПГ) у сучасних терапевтичних схемах. У нараді взяли участь провідні фахівці України: член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор З. Ф. Веселовська, доктори медичних наук, професори П. А. Бездітко, І. М. Безкоровайна, Л. В. Венгер, Н. М. Веселовська, Ю. А. Дьомін, Н. С. Луценко, О. В. Недзвецька, О. В. Петренко, С. О. Риков, В. М. Сердюк.

Під час цього важливого наукового заходу було обговорено значущі нагальні проблеми менеджменту хворих на глаукому і питання сучасної терапії цього соціально важливого захворювання.

Так, зокрема, завідувач кафедри хірургічних хвороб № 2 ПВНЗ ­«Київський медичний університет», член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор З. Ф. Веселовська присвятила свою доповідь діагностиці та лікуванню глаукоми згідно з останніми світовими настановами.

— Відповідно до сучасного визначення, первинна відкритокутова глаукома (ПВКГ) – ​це хронічна прогресуюча нейропатія зорового нерва з характерними морфологічними змінами в голівці зорового нерва та в шарі нервових волокон сітківки за відсутності інших офтальмологічних захворювань чи вроджених аномалій. З цими змінами пов’язані прогресуюче відмирання гангліонарних клітин сітківки (ГКС) та звуження поля зору. Факторами ризику ПВКГ є вік, підвищений ВОТ, расова/етнічна приналежність (представники негроїдної раси, латиноамериканці), сімейний анамнез глаукоми, псевдоексфоліація, зменшення центральної товщини рогівки, міопія, падіння очного перфузійного тиску (ОПТ), супутні захворювання (цукровий діабет, мігрень, синдром Рейно, синдром обструктивного апное сну).

Алгоритм обстеження пацієнтів з глаукомою передбачає визначення ВОТ, оцінку товщини рогівки та стану слізної плівки. Слід зазначити, що в рутинному веденні осіб з підозрою на глаукому чи з встановленим діагнозом глаукоми, окрім виняткових обставин, доцільність переходу з апланаційної тонометрії за Гольдманом на альтернативні методи вимірювання ВОТ наразі не обґрунтована. Необхідними дослідженнями також є проведення гоніоскопії, визначення стану голівки зорового нерва та шару нервових волокон сітківки, периметрія.

Відповідно до положень рекомендацій Європейського товариства глаукоми (4-те видання, 2014) щодо ведення пацієнтів з глаукомою, в разі вродженої глаукоми слід проводити гоніо- або трабекулотомію, у період очікування операції – ​медикаментозну терапію. Пацієнти з ювенільною глаукомою підлягають фармакологічному лікуванню, гоніо-/трабекулотомії, хірургічному втручанню. ПВКГ потребує фармакотерапії, у випадку невдачі – ​лазерної трабекулопластики чи хірургічної терапії. За умов офтальмогіпертензії (ОГ) слід обговорити з пацієнтом можливості фармакологічної корекції залежно від рівня ВОТ та профілю ризику, оскільки в разі відсутності лікування частота розвитку ПВКГ зростає у 9,5 раза.

Алгоритм медикаментозного лікування ПВКГ упродовж останніх років зазнав певних змін: розпочинати слід з монотерапії препаратами першої лінії (АПГ, бета-блокатори (ББ), інгібітори карбоангідрази (ІКА), альфа-агоністи (АА) тощо). У випадку зниження ВОТ до цільових показників та хорошої переносимості препаратів пацієнти потребують лише періодичного контролю з оцінкою полів зору, стану диска зорового нерва (ДЗН), ВОТ, якості життя. При поганій переносимості слід продовжити монотерапію, замінивши стартовий препарат на засіб з іншим механізмом дії, або розглянути можливість лазерного/хірургічного лікування. Якщо ж препарат переноситься добре і знижує ВОТ, але не дозволяє досягнути цільових показників, необхідно додати другий медикамент. За відсутності успіху комбінації варто замінити другий препарат або вирішити питання стосовно лазерного/хірургічного лікування.

Протягом останніх 100 років медична спільнота стала свідком еволюції протиглаукомних препаратів від пілокарпіну й епінефрину до АПГ та їх комбінацій. Утім, попри вражаючий поступ фармакології глаукома залишається однією з провідних причин сліпоти в усьому світі. Головний модифікований фактор ризику глаукоми – ​ВОТ, підвищення та флуктуації якого значно збільшують імовірність розвитку глаукомної нейропатії, хоча можливе й прогресування глаукоми за умов відносно низького ВОТ або, навпаки, відсутність патологічних змін при високих його показниках.

Більшості функцій організму людини властиві добові (циркадні) ритми. Причинами флуктуацій артеріального тиску (АТ), ВОТ та ОПТ є гормональні циркадні зміни, чергування сну та неспання, горизонтальне положення тіла в нічний час. У контексті вікових змін ока слід жорстко контролювати добові коливання ВОТ і мінімізувати нічні флуктуації ВОТ та ОПТ.

ОПТ, що є незалежним фактором ризику глаукоми, характеризує тиск крові в судинній системі ока і розраховується за формулою:

ОПТ = 2/3 [ДАТ + 1/3 (САТ – ​ДАТ)] – ​ВОТ,

де ДАТ – ​діастолічний АТ, САТ – ​систолічний АТ.

ОПТ більш чутливий до змін ДАТ: зміна САТ на 10 мм рт. ст. супроводжується зміною ОПТ на 2,2 мм рт. ст., натомість аналогічна зміна ДАТ – ​на 4,4 мм рт. ст. Нічне підвищення ВОТ призводить ­­до різкого падіння ОПТ, особливо за умов нічних провалів АТ (при надмірному лікуванні артеріальної гіпертензії, системній гіпотонії).

Максимальні показники ВОТ як у здорових молодих осіб, так і в пацієнтів похилого віку з глаукомою чи без неї здебільшого припадають на період 23:30-05:30. ­Порівняльний аналіз впливу різних груп препаратів на часові піки ВОТ показав, що найстабільніший контроль флуктуацій і нічних показників ВОТ забезпечують АПГ (Маnsouri K. et al., 2015). У ході порівняння різних АПГ було встановлено, що тафлупросту властиві найбільші спорідненість та селективність до рецептора простагландина (ПГ) F. Саме цей високий показник афінності обумовлює потужність дії тафлупросту. ­Порівняння безконсервантного тафлупросту з латанопростом продемонструвало, що на тлі однакової ефективності та переносимості тафлупрост забезпечував меншу вираженість флуктуацій ВОТ – ​3,2 (тафлупрост) проти 3,8 (латанопрост) мм рт. ст. (Konstas А. et al., 2013).

При глаукомі слід забезпечити цілодобовий конт­роль ВОТ. У разі неефективності монотерапії за­с­тосовуються фіксовані комбінації (ФК), які дозволяють підвищити комплаєнс, оскільки режим дозування впливає на прихильність до терапії, та покращити якість життя пацієнта. Огляд 76 досліджень, у яких вивчалася прихильність пацієнтів до лікування ­залежно від режиму призначень, показав, що при однократному прийомі рекомендації лікаря в повному обсязі виконують 79% пацієнтів, при двократному – ​69%, при трикратному – ​65%, при чотирикратному – ​лише 51%. Тому одна з головних характеристик сучасної фармакотерапії глау­коми – ​прагнення до максимальної ефективності за мінімального навантаження ліками. Наприклад, завдяки синергетичній дії ІКА дорзоламіду та ББ тимололу ФК Косопт (компанія Santen) демонструє високу ефективність як удень, так і вночі. У дослідженні F. Kimmich і співавт. (2016) ФК тафлупрост + тимолол (Таптиком, Santen) забезпечила досягнення ВОТ ≤18 мм рт. ст. у 80% пацієнтів.

Професор кафедри неврології і офтальмології ДЗ «Дніпропет­ровська медична академія МОЗ України», доктор медичних наук Валерій Миколайович Сердюк охарактеризував особливості фармакологічного менеджменту глаукоми в пацієнтів, яким показане хірургічне втручання.

— Відсутність чіткого регламенту ведення пацієнтів із ПВКГ призводить до того, що направлення на операцію вони зазвичай отримують не на початковій стадії захворювання, зі ще збереженими зоровими функціями, а на етапі декомпенсації глаукоматозного процесу з незворотними змінами в тканинах ока. Невирішеним також є питання пріоритетів у призначенні топічних препаратів у доопераційному періоді.

Алгоритм терапії глаукоми з підвищеним ВОТ передбачає старт з монотерапії, а в разі її неефективності – ​заміну препарату чи додавання другого засобу. Відсутність результату на цій стадії ­зумовлює потребу в лазерному чи хірургічному лікуванні. У гіпотензивній фармакотерапії ПВКГ важлива роль належить лікарським засобам, що покращують відтік внутрішньоочної рідини (ВОР). Активація увеосклерального відтоку під впливом АПГ F2α – ​сучасний метод медикаментозної регуляції ВОТ у рамках лікування ПВКГ. Механізм посилення увеосклерального відтоку за допомогою цих засобів полягає в переході неактивних матриксних металопротеїназ (ММП) циліарного м’яза в активну форму, моделюванні ними колагенових фібрил екстрацелюлярного матриксу, зниженні товщини циліарного м’яза та зменшенні опору відтоку водянистої вологи. Показано, що застосування безконсервантних форм АПГ F2α значно рідше супроводжується імовірним зниженням результативності фільтраційної хірургії ПВКГ. Як свідчать результати дослідження А. Г. Заболотного (2016), а також наш власний досвід заміна АПГ на комбінацію дорзоламід + тимолол (Косопт, Santen) за 3 тиж до операції підвищує дієвість хірургічних втручань при глаукомі.

У доповіді професора A. Konstas (м. Салоніки, Греція) було охарактеризовано парамет­ри успішності та переносимості фармакотерапії глаукоми, а також застосування ФК тафлупрост + тимолол ­(Таптиком, Santen).

— Як показало нещодавнє дослідження, частка сліпоти вна­слідок глаукоми в 1990-2010 рр. зросла з 4,4 до 6,6%, що певною мірою зумовлено постарінням світової популяції. Ведення пацієнтів з глаукомою особливо ускладнене тим, що лікування має бути пожиттєвим і цілодобово дієвим. На жаль, більшість сучасних протиглаукомних засобів ефективніші вдень, а не вночі. Власне дослідження, у якому порівнювалася безконсервантна форма тафлупросту (Тафлотан, Santen) з препаратом латанопросту, що містить консерванти, чітко показало: на тлі ідентичного зниження ВОТ тафлупрост забезпечує меншу вираженість його флуктуацій, тобто стабілізує як денні, так і нічні показники очного тиску.

Монотерапія протиглаукомним засобом будь-якого класу дозволяє знизити ВОТ приблизно на 15-30% від вихідного рівня (зокрема, бримонідин – ​на 14%, дорзоламід і тимолол – ​на 19%, латанопрост – ​на 24%, травопрост – ​на 27%, біматопрост – ​на 29%). Отже, навіть сучасні АПГ не завжди дозволяють досягти цільових показників ВОТ, що обумовлює потребу в комбінованій терапії. Хоча зазвичай стартовим лікуванням у Європі ­виступають консервантні форми латанопросту, їх переносимість не є найкращою. З урахуванням збільшення очікуваної тривалості життя та, відповідно, тривалості лікування важливість цієї проб­леми зростає. Консерванти, особливо бензалконію хлорид (БАХ), здатні спричиняти захворювання поверхні ока, ознаками яких є нечіткість зору, дискомфорт в оці, відчуття сухості.

Усі опубліковані на сьогодні дослідження свідчать про переваги переведення пацієнтів із засобів, що містять консерванти, на безконсервантні форми, хоча є потреба в більш довготривалих випробуваннях із цього питання. Нещодавнє наше дослідження за участю осіб з глаукомою та симптомами захворювань поверхні ока показало, що безконсервантний тафлупрост є достовірно ефективнішим у 24-годинному зниженні ВОТ, ніж латанопрост з умістом консерванта. На думку авторів, цю перевагу можна пояснити покращенням стану поверхні ока, кращою переносимістю, а отже, вищими показниками прихильності до лікування. Таким чином, покращуючи переносимість терапії, ми збільшуємо її ефективність, тож першим кроком до успішного лікування глаукоми має стати застосування безконсервантних форм.

Використання ФК спрощує режим лікування і, поза сумнівом, покращує прихильність пацієнтів до терапії. У майбутньому, очевидно, існуватимуть 3-4-компонентні ФК для лікування глаукоми, які забезпечать стійкий цілодобовий контроль ВОТ. Наразі в Латинській Америці доступна потрійна комбінація ­(дорзоламід + тимолол + бримонідин). Ще одна ФК (біматопрост + бримонідин + тимолол) проходить клінічні випробування ІІІ фази. Також серед очікувань від препаратів майбутнього – ​поєднання зниження ВОТ та нейропротекції, покращення механізмів доставки діючої речовини, мінімізація побічних ефектів, остаточна відмова від консервантів.

ФК АПГ + тимолол дозволяють досягти контролю ВОТ тим пацієнтам, у яких монотерапія АПГ ви­явилася неуспішною. Головна перевага таких ФК – ​сполучення потужних гіпотензивних компонентів в одному препараті, який призначається 1 р/добу. У нашому дослідженні в 42 пацієнтів з ПВКГ латанопрост, що містить консервант, порівняли з ФК тафлупрост + тимолол (Таптиком, Santen). Обидва режими призначення цієї ФК (о 8:00 або о 20:00) забезпечували достовірно більш виражене зниження середньодобового, середньоденного та середньонічного ВОТ, а також супроводжувалися меншим коливанням показників, ніж у разі застосування латанопросту. Натомість останній достовірно час­тіше спричиняв гіперемію ока (21,4% проти 7,1% у групі ФК тафлупрост + тимолол), відчуття дискомфорту (4,8% проти 0% відповідно), нечіткість зору (7,1% проти 4,8% відповідно). Вечірній прийом ФК тафлупрост + тимолол був більш ефективним, ніж ранішній, у контролі середнього денного ВОТ та його флуктуацій. Більшість пацієнтів надали перевагу вечірнім інстиляціям.

Таким чином, для оптимального лікування глау­коми слід суворо контролювати ВОТ протягом доби, для чого найкращим вибором є ФК, зокрема тафлупрост + тимолол. Перехід на цю комбінацію у разі невдачі монотерапії АПГ дозволяє досягти цільових показників ВОТ на тлі відмінної переносимості лікування. Оскільки саме переносимість є ключовим елементом прихильності пацієнта до довготривалого лікування, втричі менша кількість випадків гіперемії на тлі застосування безконсервантного тафлупросту + тимололу в порівнянні з консервантним латанопростом є вагомою перевагою цієї ФК.

Виступ завідувача кафедри офтальмології Харківського національного медичного університету, доктора медичних наук, професора П. А. Бездітка стосувався фармакодинамічних переваг АПГ F2α.

— За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), кількість хворих на глаукому у світі становить 60,5-105 млн і протягом найближчої декади цей показник зросте ще на 10 млн (Quigley H. A., Broman A. T., 2006; Либман Е. С., 2009). Подібна тенденція спостерігається і в Україні. За першу декаду цього століття розповсюдженість глаукоми серед дорослого населення країни зросла з 351,9 (2000) до 599,2 випадку на 100 тис. населення (2010), тобто на 41,2%. За оцінками експертів ВООЗ, глаукома посідає 2-ге місце (після катаракти) серед причин сліпоти, зумовлюючи 13% випадків втрати зору. Імовірність сліпоти одного ока через 20 років після виникнення глаукоми становить 27%, обох очей – ​9%.

Відповідно до рекомендацій Європейського глау­комного товариства (2014), алгоритм лікування глаукоми включає медикаментозну терапію, лазерні та хірургічні методи. Однак навіть після найдосконаліших інвазивних втручань глаукома може зберігатися, нейропатія – ​прогресувати, а офтальмотонус – ​підвищуватися понад припустимий рівень.

Г. І. Должич та О. М. Осипова (2008) опублікували дані дослідження, присвяченого порівнянню ­клінічної ефективності селективної та аргонлазерної трабекулопластики в різний термін спостереження. У першій групі тільки на 30 очах (48,3%) було досягнуто компенсації ВОТ без гіпотензивних засобів, у другій – ​на 28 очах (41,1%). Лише половина (50,74%) прооперованих пацієнтів через 2,97±3,93 року не потребувала протиглаукомної гіпотензивної терапії. У зв’язку із цим медикаментозне лікування глаукоми залишається невід’ємною частиною всіх етапів ведення таких хворих. Серед факторів ризику виникнення глаукоми головною причиною розвитку та прогресування хвороби є підвищення ВОТ, який був, є і буде найбільш модифікованим і керованим симптомом глаукоми. За результатами дослідження EMGT, на кожен 1 мм рт. ст. падіння ВОТ відзначається зменшення ризику прогресування глаукоми на 10%. Зниження рівня ВОТ на 40% від вихідного рівня дозволяє говорити про сповільнення прогресування глаукоми у 2-2,5 рази, що обумовлює важливість контролю ВОТ у лікуванні цієї хвороби.

Можливості вибору лікарських засобів для стартової терапії є вкрай широкими. Різноманітні протиглаукомні гіпотензивні препарати відрізняються за впливом на гідро- та гемодинаміку глаукомних очей. Нині ці засоби розподіляють на препарати першої та другої лінії. Своєю чергою, ліки першого ряду, що впливають на рівень ВОТ, можна поділити на 2 основні групи: речовини, що зменшують продукцію ВОР (АА, ББ, ІКА), та агенти, що стимулюють увеосклеральний відтік (АПГ, АА).

Раціональна тактика ведення пацієнтів з глаукомою передбачає дотримання основних принципів: лікування зазвичай розпочинають з монотерапії, в разі відсутності ефекту чи недостатнього результату або змінюють стартовий препарат, або переводять пацієнта на комбінацію медикаментів. Слід пам’ятати, що наймасштабніші втрати ГКС у процесі прогресування глаукоми відбуваються саме на початкових стадіях патологічного процесу, тому до вибору гіпотензивного препарату на цій стадії особливі вимоги. Характеристика ідеального засобу для лікування глаукоми має включати доведену ефективність у зниженні ВОТ протягом 24 год до рівня, достатнього для захисту зорового нерва та зорових функцій від подальшого ушкодження; мінімальні місцеві та системні побічні ефекти; відсутність тахіфілаксії та хорошу переносимість при подальшому застосуванні; мінімальне дозування для забезпечення комплаєнсу; наявність нейропротекторних властивостей; можливість застосовування в різних популяціях пацієнтів і при різних формах глаукоми (Kulkarni S. V. et al., 2008).

Ефективність, профіль безпеки та зручність у застосуванні виводять АПГ F2α на перший план при виборі гіпотензивних препаратів для лікування ПВКГ. АПГ дієво знижують ВОТ, забезпечують хороший контроль його флуктуацій, характеризуються відносно сприятливим профілем системних побічних ефектів. ­Особливістю цієї групи препаратів є те, що кожен засіб має унікальний рецептор-зв’язуючий профіль.

Пригадаємо історію вивчення ПГ. Вплив ПГ на тканини ока вперше було відзначено в 1955 р. Ambache. Місцеве застосування ПГ Е2 у 1972 р. зумовило дозозалежне підвищення ВОТ, гіперемію та порушення гематоофтальмічного бар’єра (Kass M. A. et al., 1972). У 1977 р. вперше було відзначено зниження ВОТ тривалістю кілька годин після місцевого застосування ПГ F2α у кролика. Відкриття впливу ПГ на офтальмотонус дозволило розпочати їх застосування як терапевтичних препаратів для зниження ВОТ у хворих на глаукому.

Синтез штучних ПГ практично неможливий без домішок прозапальних ПГ групи Е. Селективність до F‑рецепторів визначає вираженість гіпотензивної дії препарату, а подразнення Е‑рецепторів зумовлює силу побічних ефектів.

АПГ на сьогодні виступають найпотужнішим лікарським засобом для зниження ВОТ у хворих на глаукому. В основі гіпотензивної дії синтетичних ПГ лежить стимуляція увеосклерального відтоку. У другій половині ХХ ст. (1965-1971) A. Bill і ­співавт. при дослідженні очей людиноподібних мавп встановили факт відтоку ВОР в обхід трабекулярного апарату, використовуючи для цього альбумін, ­помічений ізотопами йоду. У цих випробуваннях було виявлено наявність ВОР у циліарному м’язі, хоріоїдеї, склері та епісклеральній тканині, а нестандартний шлях відтоку було визначено як увеосклеральний. За даними A. Bill (1966), через увеосклеральний шлях відбувається відтік близько 20% ВОР. Ці ж автори показали, що циклоплегічні препарати збільшують увеосклеральний відтік (на тлі застосування атропіну частка увеосклерального відтоку становить 4-27%), а пілокарпін знижує його (до 0-3%). ­Дослідження О. П. Нестерова та І. М. Черкесової виявили, що увеосклеральний відтік функціонує лише тоді, коли тиск у передній камері перевищує тиск у супрахоріоїдальному прос­торі щонайменше на 2 мм рт. ст. Хоча точний механізм збільшення увеосклерального відтоку точно не встановлений, ПГ, ймовірно, активують каскад молекулярної трансдукції, що зумовлює посилений біосинтез ММП. Ці протеїнази розщеплюють компоненти позаклітинного матриксу в циліарному м’язі та склері, що сприяє збільшенню увеосклерального відтоку. Регулюючий вплив ПГ здійснюється шляхом підвищення чи зниження активності рецепторів клітин, концентрації внутрішньоклітинного медіатора цАМФ, кінетики кальцію в клітині.

Реалізація гіпотензивного ефекту синтетичних ПГ здійснюється за рахунок активації роботи обох шляхів відтоку – ​трабекулярного й увеосклерального. Саме цим можна пояснити високу ефективність синтетичних ПГ. Зокрема, гіпотензивна дія АПГ тафлупросту (Тафлотан, Santen) забезпечується збільшенням увеосклерального відтоку на 65% та основного відтоку на 33%. Дія АПГ є найбільш фізіологічним способом зменшити ВОТ, оскільки у ній не бере участь зменшення продукції камерної вологи.

Тафлупрост є похідним ПГ F2ALP з вираженою ­гіпотензивною дією. Ефективність тафлупросту як монотерапії чи як другого препарату на додачу до тимололу вивчалася в клінічних дослідженнях тривалістю до 2 років за участю пацієнтів із ПВКГ чи ОГ. Зниження ВОТ розпочинається через 2-4 год після першого введення тафлупросту; максимальний ефект досягається приблизно через 12 год після інстиляції. Тривалість дії становить щонайменше 24 год.

Чим же відрізняються різні АПГ? Передусім параметрами афінності та селективності до різних простаноїдних рецепторів. Рецептор FP вважається медіатором зниження ВОТ, а рецептор EP‑2 – ​медіатором розвитку запалення та формування побічних ефектів. Чим більша селективність до FP‑рецепторів, тим менший вплив на ЕР‑рецептори і ризик побічних ефектів. ­Спорідненість тафлупросту до FP‑рецептора у 126 разів перевищує аналогічний показник для рецептора ЕР‑3, що можна пояснити модифікованим карбоновим скелетом його молекули, в якому гідроксильна група в положенні С15 заміщена дифтор-групою. Спорідненість тафлупросту до FP‑рецепторів у 12 разів вища, ніж в активної форми латанопросту, і в 1700 разів вища, ніж в унопростону. Саме завдяки цьому тафлупрост демонструє тривалу дію та забезпечує добовий контроль ВОТ.

Приблизно у 2/3 пацієнтів з глаукомою пікові показники ВОТ відзначаються в період нічного сну. Низький ДАТ і високий ВОТ призводять до різкого зниження ОПТ, що асоціюється зі зростанням імовірності ПВКГ. АПГ максимально та найбільш стабільно зменшують ВОТ протягом доби. Дослідження свідчать, що найкращий добовий контроль гарантують АПГ, за ними йдуть ІКА, далі – ​АА, потім – ​ББ.

Таким чином, ефективний 24-годинний контроль ВОТ і значна тривалість гіпотензивної дії є головними причинами визначення АПГ як препаратів першого вибору в лікуванні глаукоми. Максимальна спорідненість до FP‑рецепторів і стійкий контроль ВОТ у нічні години виводять тафлупрост на чільні позиції. При оцінці побічних дій цього засобу було виявлено відсутність впливу на меланогенез (Takagi Y., et al., 2004). Загалом профіль небажаних явищ АПГ є більш сприятливим, ніж інших гіпотензивних препаратів першої лінії, що є додатковим аргументом на їх користь. Слід зауважити, що АПГ властива нейропротекторна активність: у культурі клітин сітківки було продемонстровано, що ці засоби покращують виживаність клітин і гальмують апоптоз. Це явище пов’язують з блокадою NO‑синтази. Крім того, показано, що безконсервантний тафлупрост покращує кровоток у ДЗН.

Таким чином, ПВКГ – ​це хронічна оптична нейропатія, що потребує пожиттєвого лікування. Важливу роль у покращенні результатів терапії відіграє прихильність пацієнтів до лікування, хоча, за даними літератури, до 80% пацієнтів з глаукомою не дотримуються рекомендованого режиму призначень. За показниками комплайєнсу АПГ F2α не мають собі рівних, оскільки це єдині гіпотензивні засоби, що призначаються раз на добу. Безконсервантні препарати є найкращим вибором, особливо за наявності в пацієнта синдрому сухого ока (ССО). Так, 4-тижневе дослідження різних форм тафлупросту показало, що засіб з консервантом і безконсервантна форма забезпечують аналогічне зниження ВОТ, проте переведення пацієнтів на безконсервантний тафлупрост (Тафлотан, Santen) супроводжується значним скороченням симптомів подразнення очей (відчуття стороннього тіла, свербіння, сухості ока; сльозотеча, печіння тощо). З урахуванням сказаного маємо щонайменше 5 причин обрати АПГ для стартового лікування глаукоми: ефективність, 24-годинний контроль ВОТ, безпека, нейропротекція, висока прихильність пацієнтів до лікування. Перевагами тафлупросту перед іншими АПГ є максимальна спорідненість до FP‑рецепторів, потужність контролю ВОТ у нічні години й оптимальний профіль безпеки. Для найкращої переносимості терапії слід обирати безконсервантні форми. Багато років із цією метою успішно ­застосовуються в клініці очні краплі тафлупросту (Тафлотан, Santen).

Професор кафедри офтальмології Харківської медичної академії післядипломної освіти, доктор медичних наук О. В. Недзвецька висвітлила вплив тафлупросту на кровопостачання ДЗН.

— Біологічна дія АПГ багатогранна і в тому числі включає виражений вплив на тонус непосмугованої мускулатури судин, причому різні ПГ мають протилежні властивості: вазодилатуючі або ж вазоконстрикторні.

Для зниження ВОТ при ПВКГ протягом останніх 20 років активно застосовуються АПГ, які посилюють відтік ВОР увеосклеральним шляхом. На сьогодні виокремлюють кілька типів рецепторів, специфічних для різних класів ПГ. В очному яблуці людини найбільш представлені FP‑рецептори, що містяться в циліарному м’язі, трабекулярній тканині, меланоцитах райдужки, епітелії капсули кришталика тощо. Вираженість гіпотензивної дії АПГ залежить від ступеня спорідненості до цих рецепторів.

Нині вивчаються не тільки гіпотензивні якості АПГ, а й інші їхні ефекти. Зокрема, було виявлено пряму нейропротекторну дію всіх сучасних АПГ (Yamagishi R. et al., 2011). Це пояснюється тим, що при стимуляції рецепторів ПГ підвищується концентрація циклооксигенази‑2, якій властива виражена нейропротекторна активність (Choi S. H. et al., 2009). Нейропротекція під дією АПГ також може бути наслідком покращення гемодинаміки ока. Було встановлено, що представники цієї групи лікарських засобів підвищують швидкість кровотоку в очній артерії (Inan U. et al., 2004). Зниження індексу резистентності очних судин під впливом АПГ корелює з периметричними індексами та покращенням зорових функцій (Martinez A. et al., 2005). Імовірними механізмами впливу АПГ на гемодинаміку є безпосередня дія на судинну стінку, підвищення продукції ендогенних ПГ й оксиду азоту, гальмування синтезу ендотеліну‑1 (Astin M. et al., 1994; Ishii K. et al., 2001).

Тафлупросту притаманний виражений гіпотензивний ефект. Застосування 0,0025% розчину тафлупросту в мавп з підвищеним і нормальним ВОТ сприяло зниженню цього показника в середньому на 3,1 мм рт. ст. від вихідного рівня. Для порівняння: 0,005% розчин латанопросту зменшував ВОТ на 2,1мм рт. ст. Застосування тафлупросту (0,001%, 0,0025% та 0,005% розчин) супроводжується зниженням ВОТ протягом 24 год після інстиляції.

Тафлотан (Santen) – ​перший у світі АПГ F2α без консервантів. Дослідження за участю хворих на ПВКГ показало, що після заміни латанопросту, що містить БАХ, на Тафлотан відзначалося зменшення зафарбовування епітелію рогівки та ступеня вираженості гіперемії кон’юнктиви, а також покращення морфології епітелію рогівки за результатами конфокальної томографії (Астахов С. Ю., Ткаченко Н. В., 2016).

Вивчення впливу топічного тафлупросту на кровоток у ДЗН у пацієнтів з міопічним типом диска, проведене S. Tsuda і співавт. (2013), показало, що через 60 хв після інстиляції Тафлотану мало місце максимальне зниження ВОТ у порівнянні з вихідним рівнем, а через 120 хв максимально підвищувався кровоток. Автори дійшли висновку, що місцеві препарати тафлупросту значущо знижують ВОТ і в здорових добровольців, і в пацієнтів з глаукомою. Цікаво, що через 90 хв зниження ВОТ відзначалося і в необробленому контралатеральному оці. Тафлупрост покращував циркуляцію крові в ДЗН у всіх групах учасників. Отримані результати є обнадійливими у світлі профілактики атрофії зорового нерва глаукомного ґенезу.

Завідувач кафедри офтальмології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук, професор С. О. Риков сфокусував увагу присутніх на переносимості АПГ F2α.

— У разі глаукоми дуже важливо відразу починати лікування з ефективного препарату, оскільки на ранній стадії при зниженні ВОТ на 1 мм рт. ст. ризик прогресування захворювання в пацієнта зменшується щонайменше на 10%. Вимогами до сучасного просиглаукомного препарату є ефективне зниження ВОТ, стабільний його контроль протягом 24 год з мінімальними коливаннями, відсутність ефекту вислизання, висока безпека, зручний і простий режим дозування. Саме тому препаратами першої лінії є АПГ, схвалені для стартової терапії глаукоми у Європі та США завдяки високій ефективності в зниженні ВОТ, мінімальному числу системних ­побічних дій, простому і зручному режиму прийому (1 р/добу). Механізми дії АПГ включають релаксацію циліарного м’яза, перебудову екстрацелюлярного сполучнотканинного матриксу, вазодилатацію, розширення міжм’язових прос­торів циліарного тіла, посилення відтоку ВОР увеосклеральним шляхом, зниження ВОТ, а також посилення регіонального нейрохоріоретинального кровообігу.

У патогенезі ПВКГ велике значення відіграють ММП, які забезпечують протеолітичне розщеп­лення практично всіх компонентів екстрацелюлярного матриксу сполучної тканини в нормі і при патології. Порушення активності ММП та їх специфічних інгібіторів призводить до дисбалансу біо­синтезу і деградації компонентів екстрацелюлярного матриксу. У хворих на ПВКГ у крові та слізній рідині визначається надлишкова концентрація ММП‑9, що бере участь у формуванні хронічного імунного запалення. Дослідники висловлюють припущення про наявність причинно-наслідкового зв’язку між рівнем продукції ММП і ремоделюванням ДЗН та сітківки (He S. et al., 2007). Згідно з результатами випробувань останніх років, ступінь порушень у системі ММП‑9 та її тканинних інгібіторів пов’язаний з тяжкістю захворювання при всіх різновидах глаукоми. Дисбаланс активності ММП та їх інгібіторів призводить до надмірного синтезу позаклітинного матриксу, що може бути однією з причин зниження відтоку ВОР.

Історично вплив АПГ на екстрацелюлярний мат­рикс вважався несприятливим, однак тепер відомо, що не всі АПГ однакові з точки зору впливу на ММП. Найменший несприятливий вплив на експресію ММП властивий тафлупросту, найбільший – ​латанопросту (Yamada et al., 2016).

Топічні протиглаукомні препарати та консерванти можуть спричиняти або погіршувати сухість очей. Відомо, що в 40-59% пацієнтів з глаукомою має місце ССО. Особливо часто запалення очної поверхні зумовлюють краплі, що містять консерванти. Останні дестабілізують слізну плівку, розпушують ліпідний шар і збільшують інтенсивність випаровування сльози, зменшують здатність слізної плівки забезпечувати захисну і трофічну функції, знижують кількість келихоподібних клітин кон’юнктиви, підвищують десквамацію епітеліальних клітин рогівки, призводять до дефіциту метаболічних компонентів (лактату, пірувату тощо) і розвитку блефариту. Токсичні ефекти консервантів залежать від виду та концентрації консервувального агента, тривалості лікування, режиму гіпотензивної терапії (кратності інстиляцій), стану епітелію кон’юнктиви і рогівки. Консерванти погіршують переносимість офтальмологічних крапель і можуть спричиняти / погіршувати перебіг ССО в пацієнтів з глаукомою. Найчастіше застосовуваний консервант – ​БАХ – ​здатен призводити до появи суб’єктивних та об’єктивних ознак ССО шляхом вступу в реакцію з ліпідами слізної плівки в ролі детергента, безпосереднього ушкодження епітелію рогівки і кон’юнктиви, провокації імуноалергічних реакцій.

Застосування протиглаукомних препаратів з консервантами призводить до зменшення кількості келихоподібних клітин кон’юнктиви, збільшення відкладення колагену в субепітеліальному шарі, інфільтрації власної речовини рогівки клітинами хронічного запалення, проапоптозного процесу в кон’юнктиві, порушення структури ліпідного шару прерогівкової слізної плівки, збільшення випаровування водного компонента сльози, підвищення осмолярності. За результатами опитування, проведеного в країнах Європи, 97% офтальмологів погоджуються з тим, що гіпотензивні краплі без консерванту підвищують комфорт з боку органу зору в пацієнтів з глаукомою та покращують прихильність до лікування. Таким чином, безконсервантні АПГ (Тафлотан, Santen) мають стати основою протиглаукомної фармакотерапії.

Під час обговорення меморандуму та дискусії всі учасники наради активно висловлювали думки, які лягли в основу формування зазначеного документа та визначили тематики наступних засідань експертів.

Підготувала Лариса Стрільчук

МЕМОРАНДУМ

Робочої наради експертів Українського глаукомного товариства в рамках експертної ради за підтримки Santen

Терапія глаукоми у світлі 24-годиного контролю ВОТ як сучасного стандарту оцінки ефективності лікування. Місце аналогів простагландинів у новітніх алгоритмах

Мета: оптимізувати поточну практику надання медичної допомоги пацієнтам з ПВКГ шляхом організації наукової дискусії, що спирається на наявні українські рекомендації, глобальні і власні клінічні дані експертів.

Завдання:

1. Розглянути поточну практику ведення пацієнтів з глаукомою, проблему менедж­менту захворювання в цілому, питання епідеміології та вторинної профілактики захворювання.
2. Обговорити поточну ситуацію з наявними підходом до вибору топічних препаратів в Україні. Вибір препаратів першої лінії, який базується на настановах EGS (4-те видання, 2014).
3. Розглянути наявні складнощі у виборі протиглаукомної терапії в конкретній клінічній ситуації у хворого на глаукому.
4. Визначити місце АПГ як препаратів першої лінії терапії ПВКГ.
5. Зазначити відмінності між представниками фармакотерапевтичного класу АПГ з метою надати практикуючим лікарям критерії вибору найбільш ефективної та безпечної терапії цими препаратами.

Короткий аналіз ситуації

Вторинна профілактика глаукоми, яка включає своєчасне виявлення та лікування захворювання на ранніх стадіях, залишається вкрай актуальним питанням охорони здоров’я населення України. Наріжним каменем у цьому питанні є аспект прихильності пацієнтів до призначеної терапії, виконання всіх призначень; зокрема, у випадку з топічними препаратами у вигляді крапель – ​дотримання режиму інстиляцій, дозування тощо.

Безумовно, більш ретельний підбір препарату може поліпшити дотримання пацієнтом режиму лікування. Для цього препарат повинен відповідати декільком критеріям, перш за все мати зручний режим дозування. Чим рідше потрібно застосовувати препарат, тим краще хворі пам’ятають про необхідність інстиляцій. По-друге, препарат повинен добре переноситися і мати мінімум або зовсім не мати побічних ефектів, які б непокоїли пацієнта. Цим критеріям найбільшою мірою відповідає група АПГ (тафлупрост, травопрост та ін.). Поєднання високої ефективності, зручного дозування (1 р/добу) та хорошої переносимості робить АПГ препаратами вибору для лікування ПВКГ. Ефективність АПГ не викликає сумнівів у широкого загалу лікарів, її висвітлено в настановах EGS 2014. Згідно з даними метааналізу рандомізованих контрольованих досліджень, ПГ забезпечують максимальне зниження ВОТ. Частота резистентності до АПГ (зниження ВОТ менш ніж на 10-15% відносно початкового значення) не перевищує 10%.

Важливим завданням є донести до лікарів парадигми 24-годинного контролю глаукоми, тобто не просто зниження ВОТ, яке виявляється при його вимірюваннях на періодичних оглядах. З цією метою треба призначати препарати з 24-годинним стабілізуючим впливом на ВОТ і додатковими патогенетично обумовленими впливами. Цим вимогам повною мірою відповідають АПГ. Також привертає увагу той факт, що, незважаючи на достатньо великий арсенал лікувальних засобів, ­стабілізація перебігу глаукоми як захворювання та збереження зорової функції все  ще залишаються актуальними питаннями в багатьох клінічних ситуаціях. ­Своєчасний вибір індивідуально спрямованої терапії тим чи іншим препаратом у певного хворого та, серед іншого, фіксованими комбінаціями, недостатньо чітко окреслений в наявних регламентуючих документах.

Слід зазначити, що при комбінуванні простагландинових засобів з більшістю протиглаукомних препаратів інших класів досягається додаткове зниження ВОТ. Зокрема, ефективною є сучасна комбінація АПГ з β-блокаторами (тафлупрост/тимолол та ін.).

Останнім часом при проведенні поглиблених досліджень було висвітлено наявні відмінності у фармакодинаміці різних представників класу АПГ. Одним із цих параметрів є показник афінності до FP, ЕР та інших рецепторів ПГ. Зокрема, за рахунок переважної афінності до FP‑рецепторів й мінімальної афінності до інших видів рецепторів тафлупрост вигідно відрізняється мінімально необхідною для клінічного ефекту концентрацією та мінімальним впливом на синтез металопротеїназ‑9. Останній факт асоціюється з низьким ризиком виникнення прозапальних реакцій.

Персоналізоване лікування глаукоми забезпечує ведення відповідно до індивідуальних потреб хворого; пацієнти з тяжкими функціональними порушеннями або молоді індивіди з вираженими проявами хвороби потребують більш інтенсивного лікування і ретельнішого спостереження, ніж пацієнти з невеликим ризиком або взагалі без такого (наприклад, пацієнти з офтальмогіпертензією або люди ­літнього віку з незначними змінами поля зору та низьким рівнем ВОТ).

При цьому треба враховувати не тільки дані вимірювання ВОТ у робочі години, а й можливе наявне суттєве коливання ВОТ у цій клінічній ситуації.

Постанова

1. Визнати вкрай необхідним створення Національного реєстру хворих на глау­кому. Нагальними завданнями ефективного менеджменту глаукоми є своєчасне виявлення та лікування пацієнтів з ризиком суттєвої втрати зорової функції. Отже, комплекс заходів вторинної профілактики залишається вкрай актуальним питанням охорони здоров’я населення України.
2. Визнати, що сучасна концепція рекомендацій щодо лікування глаукоми із застосуванням топічних препаратів для зниження ВОТ потребує конкретизації із зазначенням препаратів першої лінії, індивідуалізації лікування з урахуванням даних щодо ефективності та безпеки препаратів.
3. Визначити, що сучасні АПГ за рахунок поєднання високої ефективності, зручного дозування (1 р/добу) й хорошої переносимості можуть бути препаратами ­вибору для лікування ПВКГ. Це положення відмічене в настановах EGS (4-те видання, 2014) та має бути закріплене в національних настановах.
4. Визнати необхідність закріплення у настановчих документах важливості 24-годинного стабілізуючого впливу в лікуванні антигіпертензивними місцевими препаратами та ролі сучасних АПГ у досягненні цієї мети. При недостатнос­ті ефекту монотерапії висвітлити значимість сучасних фіксованих комбінацій, зокрема АПГ/β-блокатор.
5. Для реалізації практичних кроків з втілення пунктів постанови створити ­дорожню карту із зазначенням сфер впливу та відповідальних експертів, що буде наведено в додатку до цього меморандуму.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 23 (444), грудень 2018 р.