0 %

Ліки без шкоди: менеджмент ризиків взаємодії лікарських засобів у пацієнтів з артеріальною гіпертензією

06.05.2019

Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) у 2017 р. розпочала кампанію «Ліки без шкоди» (Medication without harm), що має на меті упродовж 5 років удвічі зменшити смертність від ятрогенних медикаментозних впливів. У рамках цього проекту міністрам охорони здоров’я рекомендується ініціювати створення національних планів, що включатимуть, зокрема, системи та практики управління лікарськими засобами (ЛЗ) [36].

Побічні (небажані, несприятливі) реакції (ПР) на ЛЗ у розвинутих країнах є основною причиною госпіталізації та смерті людей [7]. Так, у США ПР ЛЗ щорічно спричиняють понад 100 тис. фатальних випадків і призводять до витрат у середньому на суму 136 млрд доларів [39]. У Канаді щороку витрачають у середньому 35,7 млн доларів на звернення за допомогою у відділення невідкладної терапії та госпіталізацію літніх людей з приводу ПР ЛЗ [5].

Наразі розрізняють побічні реакції типу А (augmented – ​доповнені, поширені), дозозалежні й передбачувані (прогнозовані) реакції (трапляються найчастіше); типу В (bizarre – ​дивні, несподівані) – ​не передбачувані (не прогнозовані), не залежать від дози (алергічні, псевдоалергічні, ідіосинкразія); типу С (continuing – ​тривати) – такі, що виникають при тривалому застосуванні ЛЗ; типу D (delayed – ​затриманий) – ​реакції, що з’являються через певний час (канцерогенні, тератогенні тощо); типу Е (end-of-use – ​відміна) – ​реакції відміни. Залежно від тяжкості ПР класифікують на легкі, помірні та тяжкі, а з урахуванням наслідків для пацієнта – ​серйозні та несерйозні [2].

Для підвищення ефективності та безпеки фармакотерапії застосовують комбінації ЛЗ. Так, комбінація інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) і гідрохлортіазиду дає змогу підвищити ефективність антигіпертензивної терапії; бета-адреноблокатора та дигідропіридинового блокатора кальцієвих каналів – ​підвищити ефективність антигіпертензивної й антиангінальної терапії.

У випадку, коли відбувається небажана зміна ефективності та/або безпеки одного ЛЗ при одночасному або послідовному його застосуванні з іншим ЛЗ, а також із ксенобіотиками, їжею, спиртними напоями, курінням, має місце взаємодія ЛЗ. Таким чином, взаємодія ЛЗ є варіантом поліпрагмазії, необґрунтованого використання ЛЗ – ​одним із тригерів ятрогенних дозозалежних впливів.

Розглянемо ризики виникнення критичних взаємодій ЛЗ у пацієнтів, які отримують антигіпертензивну терапію, та способи їх мінімізації.

Як відомо, артеріальна гіпертензія (АГ) зустрічається в кожної 3-ї дорослої людини [20]. АГ є основною причиною серцево-судинної смерті в усьому світі, в тому числі в Україні [1], оскільки зумовлює розвиток нових випадків серцево-судинних захворювань: ішемічної хвороби серця, інфаркту міокарда, інсульту тощо [6, 20, 29]. За спостереженнями деяких авторів, загальна смертність населення з 2001 по 2013 рік знизилася на 21%, натомість скоригована за віком смертність унаслідок ускладнень АГ підвищилася на 23,1% [10].

У більшості пацієнтів з АГ для підтримання цільового артеріального тиску (АТ) потрібна антигіпертензивна медикаментозна терапія, при цьому 70% таких хворих призначається ≥2 антигіпертензивні ЛЗ [40]. Утім, лише в половини пацієнтів з АГ вдається досягти контролю АТ [27].

З огляду на похилий вік, наявність супутніх захворювань та ускладнень АГ (таких як цукровий діабет, застійна серцева недостатність, ішемічна хвороба серця, хронічна хвороба нирок), а також унаслідок поліпрагмазії пацієнти з АГ є особливо уразливими у випадку виникнення взаємодії ЛЗ [37].

Взаємодія ЛЗ може відбуватися як на етапах фармакокінетики (при цьому змінюється концентрація ЛЗ у крові й, відповідно, ефективність і токсичність), так і через синергічний (сенситивна чи адитивна дія, сумація дії чи потенціювання) або антагоністичний вплив на молекулярні мішені (фармакодинамічна взаємодія) [3].

Серед механізмів взаємодії ЛЗ на етапі всмоктування слід відзначити утворення хелатних сполук і комплексів; зміну рН; вплив на нормальну кишкову мікрофлору; ушкодження слизової оболонки кишок; зміну моторики травного тракту; вплив на активність глікопротеїну P; на етапі розподілу – ​зміну гемодинаміки органів і тканин, конкуренцію за зв’язування з білками плазми крові.

Деякі фітопрепарати можуть впливати на фармакокінетику антигіпертензивних ЛЗ. Наприклад, екстракт із листя дикої африканської оливи покращує всмоктування пропранололу в травному тракті, а також зменшує ефлюкс дилтіазему, внаслідок чого підвищується біодоступність і пропранололу, і дилтіазему [28], що може призводити до виникнення побічних реакцій.

Важливі лікарські взаємодії антигіпертензивних ЛЗ можна пояснити впливом на систему біотрансформації ЛЗ через індукцію чи інгібування їх метаболізму. Більшість цих ефектів опосередковується системою печінкових гемумісних ізоферментів цитохрому Р450 (CYP), що переважно розміщені в біліпідному шарі ендоплазматичного ретикулуму. Найбільшу кількість CYP виявлено в гепатоцитах, однак його ізоферменти знайдено також у кишках, нирках, легенях, надниркових залозах, головному мозку, шкірі, плаценті, міокарді. За ідентичністю амінокислотного складу ізоферменти підрозділяють на 17 сімейств (позначають арабськими цифрами), сімейства, своєю чергою, – ​на 39 підсімейств (позначають латинськими літерами). У метаболізмі ЛЗ беруть участь ізоферменти сімейств 1-3, у першу чергу CYP3А4 (метаболізує близько 60% ЛЗ), CYP2D6 (метаболізує 15-20% ЛЗ), 2С9, 2CI9, 1A2, 2Е1 [2, 3].

Індуктори ферментів мікросомального окиснення прискорюють метаболізм ЛЗ. Доведено, що терапевтично-рефрактерна АГ може бути результатом підвищення активності й експресії ізоферментів CYP, унаслідок чого знижується концентрація ЛЗ у плазмі крові [22]. Так, рифампіцин і протисудомні препарати є індукторами ізоферментів CYP, вони зменшують концентрацію в крові субстратів цих ферментів (наприклад, лозартану чи ніфедипіну) і їх ефективність. Специфічним індуктором CYP2D6, крім рифампіцину, є кортикостероїди, здатні знижувати терапевтичний ефект субстратів цього ізоферменту бета-адреноблокаторів.

Індуктором цитохрому CYP3А4 також є рослинний препарат звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), отже, він може ослаблювати терапевтичну дію блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) та антагоністів кальцію тощо. Тютюновий дим індукує ізофермент цитохрому CYP1А2, прискорює метаболізм субстратів цього ізоферменту, зокрема пропранололу, що зумовлює зниження концентрації останнього в крові та зменшення його фармакологічної ефективності.

Інгібітори ізоферментів метаболізму ЛЗ, навпаки, уповільнюють його виведення з організму, тож із кожною наступною дозою концентрація ЛЗ у крові й ризик побічних реакцій зростають. Інгібують ізофермент CYP3A4 антибіотики з групи макролідів. Найвищу інгібіторну активність виявляє еритроміцин, помірну – ​кларитроміцин. Також інгібіторами CYP є антидепресанти – ​інгібітори зворотного захоплення серотоніну. Встановлено, що застосування венлафаксину достовірно знижує рівень метаболізму амлодипіну порівняно з раміприлом [9]. При використанні інгібіторів CYP виникають серйозні побічні реакції, особливо в пацієнтів похилого віку з порушенням ниркових функцій, які приймають бета-адреноблокатори [25].

Протигрибковий препарат флуконазол у дозі 100 мг/добу пригнічує активність ізоферменту CYP2С9 (зменшує утворення активного метаболіту лозартану і його ефективність), а в разі підвищення його дози до 400 мг – ​й активність ізоферменту CYP3А4, а отже, порушує метаболізм антагоністів кальцію [3]. Субстратом CYP3A4 є також еплеренон – ​новий селективний антагоніст альдостерону, тому його слід з обережністю вживати, якщо пацієнт приймає інгібітори CYP3A4, у тому числі азолові протигрибкові засоби [14].

Нестероїдні потизапальні лікарські преапарти (НПЗП) є інгібіторами CYP2D6, відповідно, порушують метаболізм бета-адреноблокаторів. Алкалоїди кату також посилюють ефекти та/або токсичність ЛЗ через інгібування CYP2D6 [4].

Необхідно враховувати, що в пацієнтів з АГ часто наявні супутні захворювання, тому виникає потреба в додатковій фармакотерапії. Зокрема, загострення подагри є показанням до призначення колхіцину. Однак антигіпертензивні ЛЗ взаємодіють із системою CYP3A4 та/або глікопротеїном Р, підвищуючи концентрацію колхіцину в крові та його токсичність [35]. Відомо також про фармакокінетичну взаємодію між антиретровірусними й антигіпертензивними ЛЗ [13, 31].

Вважається, що їжа може впливати на біодоступність антигіпертензивних ЛЗ. Аналіз результатів 236 статей за цією темою дозволив підтвердити лише вплив грейпфрутового соку на метаболізм деяких антигіпертензивних ЛЗ, зокрема антагоністів кальцію [21]. Склянка грейпфрутового соку сповільнює кліренс ніфедипіну, вжитого всередину, у 2 рази, сприяючи розвитку вираженої артеріальної гіпотензії і тахікардії. Меншою мірою грейпфрутовий сік порушує метаболізм амлодипіну.

При одноразовому вживанні великої кількості спиртних напоїв відмічається неспецифічне інгібування ізоферментів CYP, але тривале вживання етанолу спричиняє індукцію майже всіх ізоферментів цитохрому Р450 [3].

Бета-адреноблокатори, особливо пропранолол, знижують печінковий кровоток. Це сповільнює їх власний метаболізм і метаболізм інших ЛЗ (лідокаїну, верапамілу тощо) з високим печінковим кліренсом, для яких печінковий кровоток є лімітуючим чинником біотрансформації. Унаслідок цього підвищується концентрація зазначених ЛЗ у плазмі крові та зростає ймовірність розвитку ПР ЛЗ [2, 3].

Фуросемід знижує швидкість клубочкової фільтрації і пригнічує фільтрацію аміноглікозидних антибіотиків, що призводить до підвищення їх концентрації в крові та зростання ризику виникнення нефро- й ототоксичності. Усі діуретики можуть змінювати нормальну швидкість і ступінь секреції аніонних препаратів (наприклад, саліцилатів). Доведено, що телмісартан суттєво впливає на фармакокінетику метформіну, зменшуючи його концентрацію в крові, підвищуючи при цьому концентрацію в крові глюкози та інсуліну [42].

Фармакодинамічну взаємодію антигіпертензивних ЛЗ у вигляді синергізму найкраще ілюструє потенціювання негативних хронотропних та інотропних ефектів при спільному застосуванні недигідропіридинових антагоністів кальцію і бета-адреноблокаторів [14]. Пропранолол потенціює вплив багатьох інших ЛЗ, включно з аміодароном, хлорпромазином, тіоридазином, діазепамом, лідокаїном, пропафеноном, золмітриптаном, ризатриптаном, теофіліном, варфарином тощо [14].

Синергізм різних груп антигіпертензивних ЛЗ використовують для підвищення прихильності до лікування, зокрема через створення комбінованих препаратів. Доведено доцільність використання двох або навіть трьох ЛЗ в одній таблетці [26]. Діуретики та, особливо, антагоністи кальцію є ЛЗ вибору для створення комбінованих препаратів з інгібіторами ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Діуретики стимулюють РААС і посилюють ефект антагоністів цієї системи; блокатори кальцієвих каналів здійснюють синергічний протекторний ефект на судинну стінку [17]. Однак слід ураховувати, що використання комбінованих ЛЗ асоціюється з більш високим ризиком дуплікації (0,8% рецептів), частіше при цьому відмічалося дублювання антагоністів кальцію [30].

Як і більшість інших антигіпертензивних препаратів, бета-адреноблокатори й антагоністи кальцію потенціюють седацію та ортостатичну гіпотензію, що спостерігається при вживанні етанолу і депресантів ЦНС; їх ефекти підсилюються діуретиками. Переваги і ризики, пов’язані з взаємодією бета-адреноблокаторів з іншими ЛЗ, відображено в таблиці 1 [34].

Прикладом антагоністичної фармакодинамічної взаємодії є вплив НПЗП, у тому числі ацетилсаліцилової кислоти в протизапальній дозі, на ефекти більшості антигіпертензивних ЛЗ (табл. 2).

Доведено, що НПЗП порушують утворення судинорозширювальних простагландинів і зменшують ефекти антигіпертензивних ЛЗ у такій послідовності: ІАПФ/БРА > діуретики > бета-адреноблокатори > антагоністи кальцію або альфа-адреноблокатори. За даними французьких дослідників, які проаналізували 11 442 повідомлення про ПР ЛЗ у пацієнтів, які отримували пероральні антигіпертензивні препарати в період 2008-2010 рр., 517 (4,5%) з них (переважно жінки) отримували НПЗП. У 24,2% (125) пацієнтів взаємодія антигіпертензивних ліків та НПЗП була причиною ПР ЛЗ. Частіше повідомлялося про гостру ниркову недостатність (20,7% випадків), зумовлену взаємодією НПЗП та ІАПФ, БРА або діуретиками [16]. Результати останніх досліджень підтверджують цю закономірність: виявлено підвищення АТ в амбулаторних умовах у пацієнтів, які на фоні антигіпертензивної терапії почали вживати НПЗП [15]. НПЗП навіть при однократному прийомі спричиняли гіпертонічний криз у пацієнтів з АГ [41].

Останнім часом для лікування пацієнтів з остеоартритом та АГ розроблено однокомпонентну композицію, що містить в одній таблетці целекоксиб й амлодипін. Вважається, що протизапальна активність целекоксибу поєднується із системною  вазодилатацією, індукованою амлодипіном. Однак целекоксиб може зумовити підвищення АТ [8].

ІАПФ та БРА збільшують ризик токсичності літію і виникнення гіперкаліємії при вживанні препаратів калію або харчових продуктів, що містять цей мікроелемент. Телмісартан підвищує концентрацію дигоксину в крові та ризик дигіталісної інтоксикації [14].

Діуретики потенціюють антигіпертензивні ефекти ІАПФ і БРА. Тіазидні та тіазидоподібні діуретики, крім того, можуть посилювати вплив недеполяризуючих міорелаксантів і бути антагоністами норадреналіну. Діуретики також можуть підвищити токсичність дигоксину (ймовірно, через гіпокаліємію) і літію. Гіпокаліємія є ускладненням одночасного застосування діуретиків і кортикостероїдів.

Інгібітори фосфодіестерази‑5 (силденафіл) знижують антигіпертензивні ефекти α1-адреноблокаторів. У разі прийому комбінації останніх із верапамілом різко збільшується ризик ортостатичної гіпотензії [14].

Ефекти α2-агоністів суттєво змінюють НПЗП, інгібітори моноамінооксидази. Ортостатична гіпотензія та надлишкова седативна дія потенціюються етанолом та іншими депресантами ЦНС. Гіпотензивні ефекти α2-агоністів можуть бути зменшені під впливом трициклічних антидепресантів. Метилдопа і, можливо, інші менш вивчені α2-агоністи можуть потенціювати токсичність дигоксину та/або літію й ослаблювати ефекти пероральних гіпоглікемічних засобів [14].

Є 4 основні типи стероїдів, які підвищують АТ: анаболічні стероїди, кортикостероїди, мінералокортикоїди й естрогени. Кортикостероїди можуть призводити до затримки натрію і води, гіпокаліємії. У цих випадках найефективніші діуретики і, можливо, ІАПФ. Естрогенні стероїди раніше були основною причиною АГ, особливо коли в оральних контрацептивах використовувалися високі дози естрогенів. Нижчі дози, що застосовуються нині, набагато рідше підвищують АТ [14].

У великій кількості досліджень вивчалася частота виникнення взаємодії ЛЗ у комплексному лікуванні пацієнтів з АГ. Так, за результатами дослідження (n=125) [38], у 48% пацієнтів виявлено хоча б одну взаємодію ЛЗ. Усього ж зареєстровано 123 взаємодії ЛЗ, більшість з яких були значними (85,36%), утім, жодних серйозних побічних реакцій не спостерігалося. Фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії ЛЗ мали місце відповідно у 37,39 та 28,76% учасників. Було ідентифіковано 51 взаємодіючу пару ЛЗ, найчастіше – ​амлодипіну з атенололом. Встановлено, що ацетилсаліцилова кислота взаємодіє з еналаприлом, атенололом, фуросемідом, спіронолактоном, карведилолом і метопрололом (табл. 3).

За результатами іншого дослідження (n=227), у 48 пацієнтів виявлено 53 клінічно значимі взаємодії ЛЗ. Частіше (37,49% випадків) це були учасники віком 50-60 років, чоловіки (62,5%). Здебільшого ЛЗ, відповідальними за взаємодію, були інсулін (33,96% випадків), метопролол (18,86%), торасемід (15,09%) і гідрохлортіазид (15,09%). Найчастіше взаємодіяли такі пари: ципрофлоксацин та інсулін (11,32% випадків), метопролол та інсулін (7,54%), атенолол та інсулін (7,54%). Найчастішими наслідками взаємодії були зниження вмісту калію в сироватці крові та гіперглікемія [37].

Комбінація оральних гіпоглікемічних засобів із блокаторами кальцієвих каналів, а також екзетиніду з кандесартаном асоціюється з гіпоглікемією [18].

Як відомо, рабдоміоліз є одним з найбільш серйозних побічних ефектів статинів. Проведено аналіз звітів про частоту випадків рабдоміолізу в структурі побічних реакцій ЛЗ із квітня 2004 по вересень 2017 р. Виявлено 468 292 записи щодо характеристик пацієнтів, 2  973 172 записи щодо інформації про ЛЗ та 741 016 записів про побічні реакції. Рабдоміоліз був зареєстрований у 5017 пацієнтів. Найчастіше причиною рабдоміолізу був поєднаний прийом антисклеротичного препарату з групи статинів і ЛЗ із групи фібратів, або з тіазидним діуретиком, або з представником ІАПФ; антисклеротичного препарату із групи фібратів і ЛЗ з групи ІАПФ, або спіронолактоном, або метопрололом, або лосартаном, або глібенкламідом [19].

У таблиці 4 наведено найчастіші клінічно значимі взаємодії ЛЗ. Серед факторів, що збільшують ризик взаємодії ЛЗ, назвемо такі, як гострі стани (наприклад, дегідратація, інфекція); ранній дитячий чи похилий вік; зниження ниркових/печінкових функцій; жіноча стать; метаболічний або ендокринний статус (наприклад, ожиріння чи гіпотиреоїдизм); поліпрагмазія та поліфармація; вузький терапевтичний індекс; фармакогенетика. Особливо високий ризик взаємодії виявлено в осіб похилого віку внаслідок поліфармації [12]. Серед пацієнтів похилого віку, які отримували <5 ЛЗ, побічні реакції відмічались у 5,64%, >5 ЛЗ – ​у 19,34% [23].

Роль фармакогенетики в збільшенні ризику взаємодії ЛЗ ілюструють результати дослідження китайських учених. Встановлено, що ірбесартан підвищує концентрацію репаглініду в крові пацієнтів китайської популяції з ТТ‑поліморфізмом SLCO1B1 [32].

Таким чином, застосування антигіпертензивних ЛЗ може бути неефективним або небезпечним унаслідок їх взаємодії з іншими ліками, тютюном, алкоголем, фітопрепаратами, грейпфрутовим соком тощо. Деякі дослідники рекомендують з метою менеджменту ризиків взаємодії антигіпертензивних ЛЗ (зокрема, бета-адреноблокаторів) для попередження високих концентрацій у крові та серйозних побічних ефектів визначати в кожному конкретному випадку можливі зміни фармакокінетики та шляхів елімінації ЛЗ [25]. Перспективно будувати фармакокінетичні моделі можливих взаємодій ЛЗ, наприклад сартанів, амлодипіну і гідрохлортіазиду [33]. Так, результати фармакокінетичних досліджень довели, що поєднане застосування кандесартану й амплодипіну не змінює концентрацію цих ЛЗ у крові, тому їх комбінація добре переноситься [24].

У випадку необхідності прийому індукторів або інгібіторів метаболізму, а також при їх відміні потрібно коригувати дозу ЛЗ – ​субстрату метаболізму.

За потреби в знеболювальній терапії пацієнтам, які отримують антигіпертензивні ЛЗ і практично не вживають алкоголь, необхідно призначати не засоби з групи НПЗП, а ацетамінофен.

Уживання комбінованих антигіпертензивних препаратів асоціюється з ризиком дублювання (вживання одного й того ж ЛЗ у двох різних препаратах).

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (452), квітень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

17.07.2019 Терапія та сімейна медицина Механизмы статинассоциированных побочных эффектов

Многолетний клинический опыт использования статинов показал, что степень снижения ХС и ХС ЛПНП в значительной мере зависит от конкретного типа применяемого статина и дозы лекарственного средства. В современных рекомендациях постоянно подчеркивается, что частота назначений статинов лицам, имеющим показания к их использованию, далека от идеальной. Поэтому перед назначением статинов и в процессе лечения необходимо оценить возможные риски у каждого конкретного пациента на основании лабораторных тестов....

16.07.2019 Терапія та сімейна медицина Науково-практична конференція з міжнародною участю «Рефлексотерапія в Україні: фундатор та послідовники»

Останній день травня 2019 року був відзначений важливою подією – проведенням науково-практичної конференції з міжнародною участю «Рефлексотерапія в Україні: фундатор та послідовники», присвяченої пам’яті члена-кореспондента Академії медичних наук України, професора Євгенії Леонідівни Мачерет, 90 років від дня народження якої минуло 4 червня....

16.07.2019 Терапія та сімейна медицина Досвід закордонних колег у розвитку первинної медичної допомоги

Захід зібрав понад тисячу лікарів з усіх куточків нашої країни. Головною метою учасників було ознайомитися з досвідом роботи сімейних лікарів в інших державах задля вдосконалення національної медичної служби....

16.07.2019 Терапія та сімейна медицина На повний голос про наболіле: «реформа» – куди вона тримає шлях?!

Почну зі звернення до колег. Якщо промовчимо, то суспільство та його представники, здоров’я яких ми покликані охороняти, нас не виправдають і тим більше не пробачать нам мовчання. А що скажуть нащадки?.. Тому ще і ще (уже вкотре) заявимо на повний голос: неприпустимо приховувати, що нинішні перетворення, беззастережно нав’язані нам Міністерством охорони здоров’я України , яке очолює прийшлий новатор, є не істинною науково обґрунтованою медичною реформою, а лжереформою....