Непереносимість статинів: точка зору клініциста

Статини ефективно зменшують серцево-судинний ризик, а зниження рівня холестерину за допомогою статинів стало основою профілактики серцево-судинних захворювань для великої кількості пацієнтів. Незважаючи на це, відповідне застосування статинів обмежене небажаними симптомами у багатьох хворих, що стає причиною відміни статинів у деяких пацієнтів, а також поганого дотримання призначеного лікування в інших. Таким чином, проблема непереносимості статинів має важливе клінічне значення.

Існування непереносимості статинів загальновизнане, але тривають серйозні дискусії стосовно того, що саме слід вважати непереносимістю статинів. Окрім цього, існують серйозні сумніви щодо фактичної частоти виникнення непереносимості, а також бракує знань щодо найкращого терапевтичного підходу до проблеми. Більшість випадків непереносимості статинів пов’язані зі скаргами з боку м’язів, із підвищенням рівня печінкових або м’язових ферментів, різноманітними неврологічними симптомами та іншими проблемами, які трапляються набагато рідше. Іноді глікемічні ефекти статинів вважають симптомами непереносимості статинів; хоча вони в більшості випадків є скоріше небажаними побічними ефектами, ніж серйозними наслідками, які потребують відміни терапії в окремих випадках. Окрім цього, як ми вже згадували раніше, діабетогенні ефекти статинів загалом переоцінюються.
Слід зазначити, що всі згадані симп­томи можуть зумовлюватися низкою різних причин і часто не пов’язані з фактичним застосуванням статинів. Однак навіть серед пацієнтів зі справжніми симптомами, пов’язаними зі статинами, більшість може переносити нижчі дози того самого статину або, можливо, іншого. Отже, встановлення діагнозу непереносимості статинів не таке просте, як це може здатися, і відповідний терапевтичний підхід є складнішим, ніж проста відміна терапії статинами.
У цьому огляді ми пропонуємо прак­тичне визначення непереносимості статинів і представляємо терапевтичній підхід до пацієнтів із таким станом.

Визначення непереносимості статинів
Визначення справжніх випадків непереносимості статинів має важливе практичне значення для запобігання необов’язковій відміні статинів у пацієнтів, які загалом могли б отримати від них користь. Однак оцінка вірогідності того, що небажані симптоми мають причинний зв’язок зі статинами, часто є складним завданням (табл.).

Тісний часовий зв’язок із терапією статинами є важливою характеристикою, яка вказує на причинно-наслідковий зв’язок. Проба з відміною/повторним призначенням препарату є важливим засобом оцінки при визначенні непереносимості статинів. Аналогічно, регіональне поширення та тип болю/скарг важливі для оцінки їхнього зв’язку з терапією статинами. Причинно-наслідковий зв’язок зі статинами більш вірогідний у випадках симетричного ураження груп великих м’язів (особливо, проксимальних відділів нижніх кінцівок) або у випадках із поширеним ураженням; причинно-наслідковий зв’язок менш вірогідний, якщо симптоми асиметричні або уражають маленькі окремі ділянки. Типові скарги включають біль у м’язах, їхню чутливість та судоми, а також слабкість у напруженому стані, тоді як біль у суглобах або  сухожилках, дрижання та посмикування м’язів або стріляючий біль вказують на  іншу причину, не пов’язану зі статинами. Крім цього, слід ретельно оцінити фактори, зв’язок яких із підвищеним ризиком непереносимості статинів добре відомий, а також провокуючі фактори, котрі можуть зумовлювати появу симп­томів:
• симптоми з боку м’язів в анамнезі в разі застосування інших гіполіпідемічних препаратів;
• непояснені симптоми з боку м’язів у анамнезі;
• непояснене підвищення рівня креатинкінази в анамнезі;
• сімейний анамнез симптомів з боку м’язів у разі застосування гіполіпідемічних препаратів;
• інтенсивне фізичне навантаження;
• гіпотиреоз;
• дефіцит вітаміну D;
• взаємодії між лікарськими засобами (гемфіброзил, макроліди, азольні протигрибкові засоби, верапаміл, аміодарон, інгібітори протеази, циклоспорин);
• похилий вік;
• жіноча стать;
• низький індекс маси тіла;
• зловживання алкоголем.
Нещодавно Американська спілка кардіологів розробила додаток ACC Statin Intolerance, щоб допомогти ­клініцистам обстежувати та лікувати пацієнтів, які повідомляють про симптоми з боку м’язів під час лікування статинами (доступно на сайті http://www.acc.org/StatinIntoleranceApp).
Ми пропонуємо таке визначення непереносимості статинів для застосування у клінічній практиці.
Непереносимість статинів – це поява небажаних симптомів, що сприймаються пацієнтами як неприйнятні, та/або відхилення лабораторних показників від норми, які вказують на надмірний ризик, що пов’язується з терапією статинами та призводить до їх відміни.
Для встановлення зв’язку зі статинами:
• симптоми або відхилення лабораторних показників від норми повинні мати тимчасовий зв’язок із початком терапії статинами, зменшуватися після їх відміни та повертатися після повторного застосування терапії;
• спочатку слід виключити відомі провокуючі фактори або стани з аналогічним проявами. До них переважно належать захворювання опорно-рухового апарату, гіпотиреоз, дефіцит вітаміну D, інтенсивне фізичне навантаження, інтеркурентні захворювання або взаємодії засобами лікарських засобів (наприклад, азольні протигрибкові засоби, макроліди, верапаміл).
Що стосується ступенів непереносимості статинів, ми пропонуємо розглянути два:
• повна непереносимість статинів – нездатність переносити мінімум три статини у разі застосування в мінімальній добовій початковій дозі;
• часткова непереносимість статинів – нездатність переносити терапію статинами у формі та дозах, необхідних для досягнення мети лікування (включаючи найвищі дози сильнодіючих статинів у разі необхідності).
Для цього визначення за найнижчу добову початкову дозу запропоновано приймати 5 мг розувастатину, 10 мг атор­вастатину, 20 мг симвастатину, 20 мг ловастатину, 40 мг правастатину, 40 мг флувастатину та 2 мг пітавастатину.
Часткова непереносимість практично визначається відносно ­терапевтичних п­отреб окремих пацієнтів. Нездатність переносити деякі статини чи деякі дози не повинна розглядатися як ­непереносимість статинів, за умови, що це не впливає на досягнення мети лікування.

Терапевтичний підхід до непереносимості статинів
Перший крок під час терапії статинами – це оцінка пов’язаності симптомів зі статинами. Сюди належать повний збір анамнезу симптомів, оцінка факторів ризику для непереносимості статинів, тимчасова відміна статинів із наступним повторним призначенням, а також пошук інших причин симптомів. У разі непереносимості статинів малоймовірно, що пацієнт зможе переносити відповідну терапію тим самим або альтернативним статином.
У пацієнтів із непереносимістю статинів слід спробувати дуже низькі дози статинів у зміненому режимі дозування, і, якщо вони переноситимуться, їх слід поступово підвищувати для досягнення найвищих доз, які переносяться. Завдяки цьому обережному підходу більшість пацієнтів може переносити щонайменше деякий ступінь терапії статинами. Окрім цього, можуть знадобитися інші гіполіпідемічні препарати для досягнення відповідної мети. Принципи гіполіпідемічної терапії у випадках непереносимості статинів обговорюються в наступних роз­ділах.
Стимулювання та мотивування пацієнтів покращити дотримання заходів зі зміни способу життя може допомогти в досягненні мети лікування у випадках, коли можливість застосування гіполіпідемічних препаратів обмежена.
Головна мета гіполіпідемічної терапії полягає у зменшенні серцево-судинного ризику, що залежить від взаємодії численних факторів ризику. Контроль інших факторів ризику, особливо артеріальної гіпертензії та куріння, ефективно зменшує серцево-судинний ризик, що може перемістити пацієнтів у категорію меншого ризику з менш суворими цільовими значеннями ліпідемії, яких легше досягти.
Додаткове вживання коферменту Q10 (CoQ10) часто застосовується під час болю у м’язах, пов’язаному із застосуванням статинів, але на сьогодні докази, що підтверджують доцільність його призначення, є суперечливими.

Терапія статинами
У пацієнтів із частковою непереносимістю статинів (тобто у тих пацієнтів, які потребують, але не можуть переносити помірні або високі дози сильнодіючих статинів) слід застосовувати нижчі дози або менш сильнодіючі статини.
Існує гіпотеза, що пацієнтам, які не можуть переносити жоден статин у звичайній початковій добовій дозі, слід спробувати дуже низькі дози та/або застосовувати їх не щодня. Оскільки зв’язок між дозою статину та холестерином ліпопротеїдів низької щільності (ХС-ЛПНЩ) є логарифмічним, зниження звичайної дози статину наполовину (або навіть до однієї чверті) все одно забезпечує обґрунтований ступінь зниження рівня ліпідів (зрештою, такий підхід дає змогу легко застосовувати відоме «правило шістки» у зворотному напрямі). Численні дослідження серед пацієнтів із гіперхолестеринемією продемонстрували, що розувастатин у дозі 5-10 мг або аторвастатин у дозі 10-20 мг через день забезпечували зниження ХС-ЛПНЩ на 20-40%. У пацієнтів із непереносимістю статинів у анамнезі розувастатин, що застосовували один або два рази на тиждень (у середній дозі 10 мг на тиждень), забезпечував зниження ХС-ЛПНЩ на 23-29% і добре переносився 74-80% пацієнтів. У нещодавньо­му оглядовому звіті спеціалізованої клініки, котра займається лікуванням гіперхолестеринемії, 90% пацієнтів, які повідомляли про непереносимість різноманітних статинів, фактично могли переносити терапію статинами, хоча більшість отримували знижену дозу та приймали препарат не щодня. Очевидно, ефективність незатверджених режимів дозування щодо зменшення серцево-судинних ризиків не досліджувалася. З другого боку, ефекти більшості статинів проявляються шляхом зниження рівня ХС-ЛПНЩ; тож доцільно буде припустити, що зниження серцево-судинного ризику, яке досягається за допомогою змінених режимів дозування статинів, буде пропорційне їхнім ефектам, спрямованим на зниження ЛПНЩ.

Що стосується практичного підходу до непереносимості статинів, критично важливою є увага до скарг і страхів пацієнта для стимулювання кращого сприй­няття та бажання спробувати різні статини й режими дозування, деякі з котрих можуть пов’язуватися з небажаними симптомами. Не менш важливо, щоб лікар переконливо пояснив корисні ефекти терапії щодо зменшення серцево-судинних ризиків.
Також рекомендується визначати рівень креатинкінази та проводити печінкові проби до прийняття рішення про терапію статинами з метою визначення порівняльних вихідних значень у разі, якщо в пацієнта відбудеться підвищення показників цих аналізів під час лікування.

Гіполіпідемічні препарати, що не належать до групи статинів
Езетиміб знижує рівень ХС-ЛПНЩ на 15-20% (у комбінації зі статинами або як монотерапія) та широко застосовується у пацієнтів із непереносимістю статинів. Езетиміб добре переноситься, але докази користі для серцево-судинної системи обмежені одним дослідженням, яке продемонструвало помірне 6% зниження частоти серцево-судинних ускладнень.
Фібрати переважно застосовують для зниження рівня тригліцеридів та підвищення рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності; вони також знижують рівні ХС-ЛПНЩ, але меншою мірою. Вплив на ХС-ЛПНЩ більш виражений у пацієнтів із гіпертригліцеридемією.
Відповідно, зниження серцево-судинного ризику в разі застосування фібратів становить лише 10% у невідібраній ­популяції пацієнтів, але значно вище (30%) у пацієнтів із гіпертригліцеридемією. Проте за одночасного застосування фібратів зі статинами слід бути обережними, оскільки така комбінація може підвищувати ризик виникнення болю в м’язах.
Секвестранти (смоли) жовчних кислот забезпечують зниження рівня ХС-ЛПНЩ, яке можна порівняти зі зниженням у разі застосування езетимібу. Також було доведено їхню здатність зменшувати серцево-судинні ускладнення. Смоли є безпечними, але погано переносяться у зв’язку з побічними ефектами з боку шлунково-кишкового тракту. Нещодавно розроблений колесевелам має менше побічних ефектів, а пацієнти краще дотримуються його застосування.
Нікотинова кислота схожа на фібрати стосовно її ефектів на рівень ліпідів у крові, але її застосування в клінічній практиці значно зменшилося після двох досліджень із клінічним результатами, які не змогли продемонструвати користь терапії нікотиновою кислотою для серцево-судинної системи.
Інгібітори PCSK9 (протеїнова конвертаза субтилізин-кексинового типу 9) – це новий клас гіполіпідемічних препаратів, які зовсім нещодавно були затверджені у США та Європі. Вони знижують рівні ХС-ЛПНЩ приблизно на 50%. Мета­аналіз досліджень фази 2 та 3 продемонстрував зменшення серцево-судинних ускладнень більш ніж на 50% у разі застосування еволокумабу та алірокумабу, а результати великих клінічних досліджень із нетерпінням очікують клініцисти. Непереносимість статинів є одним із затверджених показань до застосування інгібіторів PCSK9.

Висновки
Завдання клініциста включає декілька кроків. По-перше, ідентифікувати пацієнтів із малоймовірною неперено­симістю статинів, які, ймовірно, можуть продовжувати застосування певних типів відповідної терапії статинами. По-друге, у разі непереносимості статинів слід розглянути питання про дуже низькі дози статинів та/або змінені режими дозування. Окрім цього, можуть знадобитися інші гіполіпідемічні препарати паралельно зі зміною способу життя та кращим контролем інших факторів серцево-судинного ризику. За допомогою цих запобіжних заходів і багатофакторного підходу в більшості пацієнтів можна досягти обґрунтованого покращення рівнів ліпідів у крові, а також значного зниження загального бала серцево-судинного ризику.
З точки зору клініциста, успішний підхід до непереносимості статинів насамперед має на увазі мистецтво успішної комунікації з пацієнтом.

Статтю надруковано в скороченні.
Переклад надано керівником відділу дисліпідемій ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України, д. мед. н., професором О.І. Мітченко.

Опубліковано J. Current Atherosclerosis Reports (2015) 17: 69.
Опубліковано онлайн: 21 жовтня 2015 р.
на сайті Springerlink.com із відкритим доступом.