Плейотропные эффекты β-блокаторов в терапии коморбидных состояний

Одной из сложных задач в современной врачебной практике является лечение больных с коморбидной патологией. Количество сопутствующих заболеваний у взрослых пациентов может достигать 3-6, у лиц пожилого возраста данный показатель, как правило, еще выше. Среди обращающихся за медицинской помощью к врачу общей практики сочетанная патология диагностируется в 80% случаев. 

Влияние заболеваний может быть синтропическим (взаимное воздействие патогенетически связанных болезней) и интерференционным (одна патология провоцирует возникновение другой). Проблема коморбидности наиболее актуальна в контексте сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые занимают лидирующие позиции в структуре заболеваемости, причин смерти и инвалидизации, – артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), метаболического синдрома (МС). Несмотря на новые достижения в фармакотерапии ССЗ, результаты их лечения остаются неудовлетворительными, а клиническая симптоматика, возникшая вследствие синтропии, интерференции или побочного действия большого количества медикаментов, часто расценивается как проявление нового поражения, что приводит к дополнительному назначению лекарственных препаратов. Методы лечения пациентов с коморбидными состояниями недостаточно эффективны. Ключевыми причинами низкой терапевтической результативности, на наш взгляд, являются отсутствие целостного подхода к пациенту и недостаточное внимание к необходимости коррекции сопутствующей патологии (ее лечением занимается преимущественно врач другой специальности); кроме того, это значительно ухудшает комплайенс.

Одно из возможных решений в данной клинической ситуации – назначение многоцелевой монотерапии (т.  е. применение лекарственных препаратов с широким спектром положительных свойств, позволяющих одновременно корригировать ряд нарушений). К средствам многоцелевой монофармакотерапии относят β-блокаторы (ББ), использование которых показано при различных кардиологических нарушениях. По данным Европейского кардиологического общества (2007), существует 2 противопоказания к назначению ББ: стойкая постоянная атриовентрикулярная блокада 2-3-й степени (кроме ее одиночных ночных эпизодов при длительности пауз менее 2 с) и бронхиальная астма (БА) с зафиксированными приступами, постоянной потребностью в β-агонистах и объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) менее 50%.

Целью данной работы стало обоснование основ и особенностей применения ББ в условиях коморбидного течения ССЗ и поражений дыхательной, пищеварительной, урогенитальной, опорно-двигательной, эндокринной и центральной нервной систем (ЦНС).

ББ в лечении центральной сердечно-сосудистой и легочной коморбидности

Частота сочетания кардиальных и легочных нарушений точно не установлена, но предположительно является очень высокой. Такую патологическую комбинацию обнаруживают у 1/4 пациентов с ССЗ и почти у 80% больных с хронической патологией органов дыхания.

По другим данным, частота хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) среди лиц старшего возраста с ХСН достигает 66%. ХОЗЛ считается независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности, у таких пациентов высокая вероятность атеросклеротического поражения сосудов и миокарда, сердечной недостаточности и АГ. У 80% больных ХОЗЛ присутствуют АГ, ХСН, стенокардия, которые часто остаются недиагностированными. Из 15 тыс. пациентов, госпитализированных в терапевтические отделения г. Винницы, 10% имели комбинацию ХОЗЛ и ССЗ. Среди 238 человек с ХОЗЛ была констатирована значительная распространенность сопутствующей патологии (АГ выявлена у 60%, ХСН – у 19,7%, стенокардия – у 19%, нарушения ритма сердца / мерцательная аритмия – у 14,9%, кардиосклероз – у 11,5%, инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе – у 6,1%, стентирование коронарных артерий в анамнезе – у 1,3%), которая прямо коррелировала с возрастом. Количество больных, страдающих ХОЗЛ и ИБС, постоянно растет.
ССЗ и респираторные поражения – пример синтропической коморбидности (наблюдается ухудшение течения каждой из патологий). Так, у больных АГ в условиях сопутствующего ХОЗЛ наблюдались меньшие конечно-диастолический размер левого желудочка (ЛЖ), ударный, минутный объемы, фракция выброса, высокое давление в легочной артерии. Суточный мониторинг артериального давления (АД) показал преобладание кривых типов non-dipper и night-peaker на фоне высокой частоты сердечных сокращений (ЧСС) и вариабельности АД, сопровождающееся повышением агрегации тромбоцитов и ухудшением реологических свойств крови. При ХОЗЛ чаще встречались ИМ нижней локализации, кардиогенный шок и пароксизмы фибрилляции предсердий. Сочетание ХОЗЛ с ИБС проявлялось увеличением количества диагностически значимых нарушений сердечного ритма с 17 до 58%.

Анализ исследований ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study) и CHS (the Cardiovascular Health Study) продемонстрировал, что частота и интенсивность нарушений функции легких прямо пропорцио­нальны количеству и выраженности сопутствующих ССЗ и сахарного диабета (СД). Статистическая обработка с учетом возраста, пола, расы, статуса курения, индекса массы тела (ИМТ) показала, что пациенты с ХОЗЛ III-IV стадий очень часто имеют ССЗ (относительный риск (ОР) 1,7), прежде всего АГ (ОР 1,6) и СД (ОР 1,6). Также описано, что пиковая скорость выдоха относится к независимым предикторам кардиоваскулярного риска у больных ХОЗЛ, перенесших ИМ. Другие клинические испытания доказали роль хронической легочной патологии в формировании АГ, которая рассматривается как симптоматическая пульмоногенная (Мухарлямов М. Н., 1973). Однако в большинстве случаев причинно-следственные связи не получили подтверждения.

К общим механизмам ССЗ и легочных нарушений можно отнести активацию синтеза эндотелием цитокинов и молекул адгезии, стимуляцию воспаления, гипоксию, ацидоз и оксидантный стресс, эндотелиальную дисфункцию. В числе причин частой ассоциации ХОЗЛ и ССЗ – курение, прием медикаментозных препаратов, которые повышают симпатическую активность ЦНС. ОФВ₁, снижение которого является основным критерием бронхиальной обструкции, оказался важным фактором прогнозирования кардиоваскулярной смертности. В 2010 г. было завершено проспективное исследование с участием 4434 мужчин 40-59 лет, у которых в течение 20 лет регистрировались фатальные и нефатальные кардиоваскулярные события, СД и функция внешнего дыхания. Установлено, что коронарные события и развитие СД 2 типа прямо коррелировали с показателями форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и ОФВ₁. При их снижении ОР коронарных событий составил 1,48 и 1,81 соответственно. Уменьшение ФЖЕЛ и ОФВ₁ ассоциировалось со степенью выраженности системного воспаления. Авторы отмечают, что как рестриктивные, так и обструктивные изменения внешнего дыхания связаны с возникновением СД 2 типа и коронарными событиями, однако роль обструктивных нарушений более значима в отношении вероятности указанных осложнений.

На наш взгляд, применение ББ у больных с сопутствующими респираторными расстройствами является недостаточным, учитывая информацию о противопоказаниях ББ при наличии БА и ХОЗЛ. Действительно, по данным Европейского кардиологического общества, БА является абсолютным противопоказанием к назначению ББ, однако это относится только к БА с зафиксированными приступами, постоянной потребностью в β-агонистах или с ОФВ₁ менее 50%. ХОЗЛ считается относительным противопоказанием.

Существуют данные, свидетельствующие о необходимости применения ББ у больных пульмонологического профиля. Результаты исследования The Cooperative Cardiovascular Project (США, 1998) с участием 201 752 пациентов показали, что риск смерти у больных ХОЗЛ и БА, перенесших ИМ, без терапии ББ составил 27,8 и 19,7% соответственно, а на фоне их применения – 16,8 vs 11,9% (т.  е. ББ существенно уменьшили вероятность летального исхода). Американские исследователи, сравнив результаты обследования 166 пациентов с ХОЗЛ, принимавших ББ, и 246 участников, которые их не получали, обнаружили, что на фоне использования ББ частота обострений была меньшей, в большинстве случаев они протекали легко (причем это не зависело от селективности назначаемых средств). Пошаговая логистическая регрессия подтвердила, что применение ББ в комплексе с другими профилактическими мерами предупреждало возникновение обострения. Исследование, выполненное в Нидерландах и включавшее 2230 пациентов с ХОЗЛ (2010), показало более высокий уровень выживаемости у больных, принимавших ББ. Были выявлены и другие преимущества кардиоселективных ББ, в частности способность улучшать показатель ОФВ₁ и ответ на первую дозу β-агониста. Анализ канадских исследователей свидетельствует об уменьшении уровня смертности от всех причин среди пациентов с ХОЗЛ, применявших ББ.

Любопытно, что ББ обеспечивали улучшение прогноза даже при отсутствии ССЗ (посредством оптимизации рецепторного ответа вследствие блокады рецепторов, не чувствительных к β₂-агонистам, и индукции выхода на поверхность чувствительных рецепторов).

К другим механизмам положительного влияния ББ относят снижение выраженности воспалительного ответа в легких и угнетение секреции слизи, улучшение толерантности к физической нагрузке путем сокращения ЧСС, уменьшение легочной гипертензии.

Говоря о сердечно-сосудистой и пульмонологической коморбидности, следует обратить внимание еще на один важный момент. Мы присоединяемся к мнению шведских исследователей (Olofsson М., Edelbro D., Boman К., 2006) о недостаточной диагностике ХСН у пациентов с респираторными поражениями и считаем, что дифференциальная диагностика ХСН и хронической дыхательной недостаточности является одним из наиболее сложных вопросов внутренней медицины, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, когда вероятность обоих типов недостаточности возрастает.

Собственный практический опыт свидетельствует, что у больных пожилого возраста часто наблюдается гипердиагностика бронхообструктивных состояний (особенно БА) в случаях, когда основные симптомы обусловлены поражением сердца, прежде всего ХСН, преимущественно по левожелудочковому типу. Наше пилотное исследование с участием контингента с обост­рениями БА или ХОЗЛ показало, что у подавляющего большинства наблюдаются кашель и частые приступы удушья ночью (часто пациенты спят на высоких подушках), а также АГ, которую они не считают болезнью и, соответственно, не корригируют АД. У пациентов с ХСН одышка возникает вследствие гипертензии в системе легочных сосудов в ответ на повышение давления в левом предсердии, что является следствием нарушения функции ЛЖ и уменьшения его податливости – диастолической дисфункции (ДД). Доказано, что на начальных стадиях развития ХСН чаще имеет место ДД, чем систолическая дисфункция ЛЖ. Именно ДД является первым функциональным признаком гипертензивного сердца, особенно у лиц старшего возраста. Поэтому появление БА у представителей этой возрастной категории всегда требует исключения диагноза ХСН (ДД). Особую остроту проблема дифференциации приобретает у женщин, у которых описаны особенности ХСН, – преимущество ДД при неизменной или незначительно сниженной сократительной способности миокарда ЛЖ.

Причиной ХСН у таких пациенток в основном выступает АГ. Еще одна категория пациентов, для которых проблема дифференциации бронхообструктивного синдрома и ДД имеет особое значение, – больные с МС. Сочетание МС с синдромом обструктивного апноэ сна (СОАС) также является доказательством патогенетических связей патологии сердечно-сосудистой и респираторной систем.

Гипердиагностика ХОЗЛ и БА у кардиологических пациентов обусловлена сужением бронхиального про­света вследствие задержки жидкости.

Такое мнение разделяют и другие исследователи. Описано, что у 42% больных ХОЗЛ диагностируется клинико-гемодинамический вариант ХСН, который характеризуется ДД ЛЖ по типу нарушенного расслабления, что проявляется инверсией соотношения Е/А (с 1,33 до 1,10), удлинением времени изоволюметрического расслабления (от 85 до 95 мс) и времени замедления раннего диастолического наполнения (от 157 до 200 мс). Независимым предвестником ДД ЛЖ по данным многофакторного анализа является легочная гипертензия. Состояние внутрисердечной гемодинамики при ХОЗЛ соотносится со степенью дыхательной недостаточности: обнаружены корреляции между степенью дыхательной недостаточности и соотношением Е/А (r=-0,3), временем изоволюметрического расслабления (r=0,4), конечно-диастолическим размером левого (r=0,5) и правого (r=0,4) желудочков. Собственные исследования показали, что у больных пожилого возраста, получающих лечение по поводу обострений БА и ХОЗЛ, в 82% случаев обнаруживается АГ, в клинике доминируют признаки, которые можно считать проявлением не обострения патологии легких, а ХСН: одышка, сухой изнурительный кашель и даже отеки на ногах. При этом основная терапия, которую получают такие пациенты, – бронхолитическая, негативно влияющая на сердечно-сосудистую систему.

Для лечения пациентов с бронхообструктивными состояниями используют преимущественно селективные β₂-адреномиметики, однако избирательность их влияния существенно уменьшается с увеличением дозы. Учитывая, что в стационар попадают пациенты с тяжелыми обострениями, дозы адреномиметиков в основном являются высокими. Кроме того, следует помнить, что β₂-рецепторы находятся также на кардио­миоцитах и эндотелии сосудов, а в ЛЖ и правом предсердии их количество составляет 1/4 всех β-рецепторов. Адреномиметики повышают АД, усугубляют ишемию миокарда, увеличивают ЧСС, вызывают тахиаритмию. На таком фоне коррекция АД практически не происходит, хотя врачи редко ставят такую задачу.

Несмотря на то что основные лечебные подходы к пациентам с сердечной и дыхательной недостаточностью являются противоположными, на начальном этапе бронхолитической терапии состояние пациентов в обоих случаях улучшается, что укрепляет врача в ошибочном мнении и ассоциируется с сокращением продолжительности жизни больного с ХСН. Самочувствие пациента улучшается не только субъективно, но и объективно, поскольку вследствие некоторого увеличения просвета бронхов уменьшается выраженность одышки, сухих свистящих хрипов. Однако довольно быстро наступает ухудшение, поскольку вы­званная медикаментами тахикардия (часто вместе с АГ или с потерей ответа на предыдущее гипотензивное лечение) приводит к манифестации уже систолической дисфункции. Особого внимания у больных с бронхообструктивным синдромом требует оценка состояния сердечно-сосудистой системы с проведением функциональных и структурных тестов, тщательная диагностика всех возможных ССЗ и особенно исключения скрытой ХСН (ДД), с прицельным вниманием на пациентов старшего возраста, женщин и лиц с МС. В плане лечения не следует отвергать ББ, которые в обязательном порядке должны применяться при наличии показаний и отсутствии абсолютных противопоказаний.

Имеются данные о безопасности селективных ББ в отношении бронхообструкции, в частности атенолола, талинолола, бисопролола, небиволола, метопролола. Так, высокоселективный бисопролола фумарат у больных ИБС существенно уменьшал количество коронарных событий, гипертрофию ЛЖ, уровень АД, повышал выживаемость пациентов с ХСН. Есть предположение, что подобным образом бисопролол может уменьшать гипертрофию правого желудочка и уменьшать давление в легочной артерии. Бисопролол не влиял на бронхиальную проходимость: она не ухудшалась после применения как 10, так и 20 мг. В рандомизированном исследовании, выполненном учеными из Германии и Словении, применение бисопролола сопровождалось уменьшением не только ЧСС, но и ОФВ₁.

По результатам другого исследования, бисопролол (10 мг/сут) ухудшал динамическую гиперинфляцию во время физической нагрузки, но не в покое, что нельзя четко интерпретировать. Применение небиволола с дополнительным эффектом стимуляции эндотелия к продукции вазоактивного оксида азота сопровождалось тенденцией к увеличению жизненной емкости легких, что обусловлено улучшением сократительной функции ЛЖ. Считается, что влияние небиволола на бронхолегочную систему обусловлено прямым стимулирующим эффектом, который не характерен для других представителей этой группы. ББ достаточно хорошо комбинируются со стандартным бронхолитическим лечением, даже с β₂-агонистами.

Эффективность ББ при ДД на первый взгляд может показаться парадоксальной, поскольку уменьшение симпатической регуляции сопровождается ухудшением активной релаксации миокарда. Однако их основные положительные моменты связаны с уменьшением ЧСС и гипертрофии ЛЖ, нормализацией АД, улучшением диастолического наполнения сердца. Есть данные, что ББ повышают диастолический резерв сердца (резерв преднагрузки) вследствие повышения сократительной способности предсердий, что более ярко проявляется при пробах с нагрузкой. Дополнительным показанием для назначения ББ при ССЗ выступает доминирование симпатической активности, ассоциирующееся с тахикардией и экстрасистолией. Еще один аргумент в пользу ББ – наличие у больных ХОЗЛ увеличения продолжительности электрической систолы желудочков, что является предпосылкой к возникновению аритмий.

Особенно значимым этот эффект был в условиях выраженной гипоксии. Удлинение интервала QТ является непосредственным кардио­логическим показанием для назначения ББ. Аритмии часто осложняют БА и ХОЗЛ: они диагностируются у 60-80% больных. Метопролол и небиволол продемонстрировали хорошую эффективность в нормализации вариабельности сердечного ритма у 79 больных ХОЗЛ без нарушения скоростных и объемных показателей функции внешнего дыхания.

В условиях сочетания ССЗ и бронхообструкции дозы ББ следует титровать так же, как в условиях ХСН: до той дозы, которая обеспечивает улучшение клинического течения.

ББ для лечения сердечно-сосудистой и гастроэнтерологической коморбидности

Многочисленные исследования подтверждают частоту сочетания ССЗ и расстройств со стороны пищеварительной системы. У 62,3% пациентов с АГ выявлены сопутствующие поражения кишечника (59%), печени и желчевыводящих путей (43%), поджелудочной железы (28%), желудка и двенадцатиперстной кишки (40%). По другим данным, такие сочетания более часты – у 86% больных АГ диагностированы панкреатит (50%) и желчнокаменная болезнь (36%). По результатам наших исследований, частота такой коморбидности возрастает на фоне ожирения, при котором у 81,7% пациентов с АГ выявлены изменения желчного пузыря.

Важно проявлять осторожность при сочетании ССЗ с поражением печени, поскольку этот орган задействован в большинстве метаболических реакций (в т.  ч. и трансформации лекарств). По нашим данным, стеатоз печени диагностируется у 88% больных с АГ и избыточной массой тела / ожирением и у 75% пациентов с ИБС и нарушением гомеостаза глюкозы. Не вызывает сомнений, что клиническая картина ССЗ на фоне стеатоза печени характеризуется рядом особенностей. Потребность в применении ББ на фоне поражений печени довольно высокая. При этом прежде всего ­следует учитывать основной путь элиминации ББ, обусловленный растворимостью препарата в липидах (липофильность). ББ с липофильными свойствами (небиволол, метопролол, карведилол, неселективные пропранолол и тимолол) в основном метаболизируются в печени, для них характерны значительные колебания пиковой концентрации в крови и меньшая биодоступность; при этом перечисленным средствам присущи более мощное кардиопротекторное влияние и способность предупреждать внезапную сердечную смерть. Водорастворимые ББ (атенолол, бетаксолол, надолол, соталол) медленнее всасываются и выделяются пре­имущественно почками в неизмененном виде, имеют стабильную концентрацию в крови и более длительное время полувыведения. Жиро- и водорастворимые свойства сочетают бисопролол, пиндолол, целипролол.

Кроме того, назначая ББ, следует учитывать, что печень осуществляет метаболизм всех препаратов, которые применяет пациент.

Установлено, что концентрация атенолола или метопролола в плазме повышается при одновременном применении со средствами, которые взаимодействуют с Р450 (амиодарон, хинидин, антидепрессанты), с риском передозировки ББ. В то же время на бисопролол эти препараты не влияют. Индукторы цитохрома Р450 (рифампицин) усиливают метаболизм всех ББ, ослабляя их действие. Поэтому в условиях любого поражения печени (даже с минимальным изменением ее функции) и одновременного применения средств, в метаболизме которых принимает участие цитохром Р450, препаратами выбора должны быть водорастворимые ББ и средства с промежуточной растворимостью (бетаксолол, бисопролол и др.). Этим ББ также следует отдавать предпочтение при лечении пациентов, принимающих большое количество медикаментов, с целью уменьшения нагрузки на печень.

Дополнительным показанием к применению ББ является портальная гипертензия. Хотя применение неселективных ББ для уменьшения портального давления у пациентов с циррозом печени началось с 1981 г., а эффективность указанной стратегии подтверждена 9 контролируемыми исследованиями и 3 метаанализами, этот вопрос до сих пор является предметом дискуссий. Для уменьшения портальной гипертензии и профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода предложено применять неселективный ББ пропранолол в максимально переносимых дозах пожизненно.

Изучалась также эффективность надолола и тимолола (неселективные, без мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активности, не растворяются в липидах, на рынке Украины не представлены). До сих пор не установлено, насколько должно быть снижено портальное давление, хотя показано, что кровотечение не возникает при падении градиента портокавального давления менее 12 мм рт. ст. Портокавальный градиент значительно возрастает при применении алкоголя и ухудшении функции печени. Доказано, что доза пропранолола, уменьшающая ЧСС на 25% через 12 ч, снижает портальное давление на 30%, хотя такое соотношение является непостоянным.

В среднем ББ уменьшают риск кровотечений на 45%, хотя есть пациенты, не отвечающие на терапию ББ вследствие уменьшения плотности β-рецепторов. Кроме того, следует учитывать, что пропранолол имеет выраженный эффект первого прохождения через печень, что может вызвать непредсказуемые реакции при его применении на фоне печеночной дисфункции.

По другим данным, применение неселективного ББ тимолола у 213 пациентов не обеспечило предупреждения кровотечений из вен пищевода, поэтому этот эффект был назван «невыполненным обещанием», а уменьшение портокавального градиента объясняется авторами отказом от алкоголя во время исследования. Однако более убедительным представляется мнение других ученых, которые связывают отсутствие эффекта ББ с выявленным полиморфизмом гена: лучший эффект выявлен у лиц с гаплотипом Gly16-Glu/Gln27.

Точка в этом вопросе еще не поставлена, поскольку в 2010 г. выяснилось, что у пациентов с циррозом печени и асцитом, получавших ББ с целью профилактики кровотечений из вен пищевода, количество эпизодов спонтанных бактериальных перитонитов было ниже.

Ожидается, что причину подобного явления удастся установить в дальнейших исследованиях.

Продолжение следует.