Фелодипин в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний

Лечение пациентов с артериальной гипертензией (АГ) направлено на снижение артериального давления (АД), что в свою очередь способствует предупреждению инсульта, сохранению функции почек, а также предотвращает развитие и замедляет прогрессирование сердечной недостаточности (СН). К основным антигипертензивным средствам относится группа антагонистов кальция, особенно препараты второго поколения – дигидропиридиновые производные: никардипин, исрадипин, амлодипин, фелодипин, нитрендипин, лацидипин [7, 14].

Фелодипин оказывает высокоселективное действие на сосуды и обладает рядом достоинств:

• возможность однократного суточного приема;
• отсутствие:
  • толерантности при длительном применении, в том числе и у пожилых больных с коронарной недостаточностью;
  • отрицательного инотропного действия;
  • влияния на проводимость;
  • способности вызывать ортостатическую гипотензию.

Препарат полностью всасывается независимо от приема пищи, достигая максимума концентрации в крови через 1 час. Период полувыведения составляет 12 часов, что гарантирует поддержание постоянной концентрации в крови. По этой причине при терапии фелодипином гораздо реже возникают побочные эффекты, характерные для короткодействующих блокаторов кальциевых каналов.

Эффективность фелодипина зависит от дозы при гипертензии любой тяжести. Фелодипин обладает в 10 раз более выраженной вазоселективностью по сравнению с нифедипином и при этом не оказывает действия на миокард [2, 18, 29]. Гипотензивный эффект фелодипина выше, чем у нифедипина, комбинации гидралазина с пропранололом.

Не обнаружено влияния фелодипина на метаболизм, лишь иногда он вызывает развитие небольших отеков.

Блокаторы кальциевых каналов не имеют негативного влияния на толерантность к углеводам, на чувствительность тканей к инсулину, а также нейтральны в отношении показателей липидного обмена [28]. Фелодипин оказывает легкое диуретическое действие вследствие снижения канальцевой реабсорбции натрия [24], способствует достоверному регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка, уменьшению толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка.

Чувствительность АД к солевой нагрузке является одним из феноменов, характерных для эссенциальной гипертензии [37]. В клинических исследованиях В.В. Коломиец с соавт. (2005) установлено, что применение фелодипина у больных с эссенциальной гипертензией ІІ стадии вызывает достоверное снижение АД у пациентов как с солечувствительной, так и солерезистентной формами АГ [11]. При этом почечный кровоток сохраняется на исходном уровне. Клиническими исследованиями P.K. Christensen et al. (2003) установлено, что дигидропиридиновые антагонисты кальция снижают эффективность миогенного механизма регуляции почечного кровотока и клубочковой фильтрации, что служит косвенным свидетельством дилятирующего влияния препарата преимущественно на приносящие артериолы клубочка [25].

Антиангинальный эффект препарата обусловлен его коронаролитическим действием. Поэтому фелодипин широко применяется для лечения стабильной стенокардии напряжения, снижая частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии миокарда. Вазодилятирующий эффект фелодипина осуществляется не только посредством прямого действия на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, но и опосредованно – через потенцирование высвобождения оксида азота эндотелиальными клетками, а также усиление высвобождения брадикинина. Благоприятным эффектом фелодипина на состояние миокарда при ишемии считают его способность снижать кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения [21]. Фелодипин способен замедлять агрегацию тромбоцитов. Агрегационная активность тромбоцитов максимальна в утренние часы, когда количество внезапных смертей и инсультов достигает пикового уровня. С учетом этого применение фелодипина при сочетании АГ и ишемической болезни сердца наиболее оправдано, так как способствует замедлению агрегации тромбоцитов на протяжении суток [21].

Фелодипин не активирует симпато-адреналовую систему и развитие рефлекторной тахикардии за счет медленного развития антигипертензивного эффекта, благодаря чему не увеличивается выброс катехоламинов из надпочечников и не происходит активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Поскольку фелодипин способствует расширению артерий, его можно применять при атеросклеротическом поражении периферических артерий. При этом он не влияет на мускулатуру вен и не вызывает ортостатических реакций.

В клинических исследованиях показано, что частота возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений во время лечения фелодипином существенно ниже, чем при применении диуретика или β-блокатора, благодаря хорошей антигипертензивной эффективности и переносимости. У пациентов с СД и нарушением функции почек лечение фелодипином сопровождалось снижением риска неблагоприятных исходов на 51% вследствие достижения целевого уровня АД – 130/80 мм рт. ст. [16].

Когнитивная функция при цереброваскулярных нарушениях под влиянием фелодипина улучшалась на 67% эффективнее, чем при лечении комбинацией гидрохлоритиазида и амилорида. Выраженное влияние фелодипина связывают с его способностью влиять на вязкость крови и улучшать микроциркуляторный кровоток.

У больных с СН ІІ-ІІІ функционального класса с фракцией выброса ≤ 45% добавление фелодипина к терапии ИАПФ и диуретиком улучшает переносимость физической нагрузки и повышает качество жизни пациентов.

В исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment) B. Jonson и L. Hansoor (2003) показали, что эффективность и переносимость лечения АГ может быть достигнута при использовании фелодипина в качестве основного антигипертензивного препарата независимо от возраста и сопутствующих заболеваний [30]. В исследованиях B. Kokkas et al. и L.H. Lindholm et al. показано уменьшение прогрессирования атеросклеротического поражения венечных, сонных и периферических артерий. Под влиянием антагонистов кальция у пациентов с АГ этот эффект связывают с положительным влиянием на функцию эндотелия [31, 32].

Фелодипин способен улучшить легочную гемодинамику у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой. При этом препарат не оказывает негативного влияния на бронхиальную проходимость и альвеолярную перфузию. Фелодипин обладает благоприятным влиянием в отношении внутриклубочковой гипертензии, а также способен оказывать натрийуретический и нефропротекторный эффект [9].

Препарат не оказывает отрицательного влияния в отношении риска возникновения эректильной дисфункции и либидо [27, 33, 38].

Фелодипин в ряде клинических исследований у больных с болезнью Паркинсона показал возможность регрессии некоторых клинических симптомов этого заболевания, оказывая благоприятное влияние на качество и продолжительность жизни пациентов в дозах, применяемых для лечения АГ [35].

У пациентов высокого кардиоваскулярного риска показана возможность достижения оптимального уровня АД при применении комбинации антигипертензивных средств, включающих фелодипин в низкой дозе [6, 26].

У больных с АГ, не получавших регулярной антигипертензивной терапии на догоспитальном этапе, является желательным достижение целевого уровня АД. Для этого рекомендуется использование гемодинамически активных препаратов с достаточно быстрым развитием антигипертензивного эффекта и назначение многокомпонентной комбинированной терапии. Проведенное исследование подтвердило, что для адекватного снижения АД в госпитальных условиях используется многокомпонентная комбинированная терапия с включением фелодипина [12, 13].

У больных АГ со стенокардией лечение фелодипином позволило сократить прием не только короткодействующих нитратов, но и пролонгированных препаратов этой группы. На фоне применения фелодипина отмечено более существенное уменьшение различий между утренним и вечерним АД, чем при традиционной терапии. Это свидетельствует о большей длительности и стабильности гипотензивного эффекта фелодипина. Препарат хорошо переносится и улучшает качество жизни пациентов с АГ.

У больных с мягкой и умеренной АГ фелодипин проявил достаточно высокий антигипертензивный эффект как при монотерапии, так и при использовании в комбинации с метопрололом ретард [19]. В исследовании не отмечено развитие таких побочных реакций, которые требовали отмены препарата. Эффект терапии фелодипином проявлялся со 2-3-х суток и повышался на протяжении всего периода исследования.

У пациентов старшей возрастной группы кроме АГ имеются проявления ишемической болезни сердца, СН, сахарного диабета 2 типа, возрастные изменения опорно-двигательного аппарата. Поэтому таким больным необходим длительный прием большого количества лекарственных средств. При выборе антигипертензивной терапии следует предусматривать вероятность взаимодействия препаратов, стоимость лечения и факторы риска, влияющие на приверженность к антигипертензивной терапии [8]. Клиническая практика свидетельствует, что большинство больных с АГ нуждаются в приеме двух- или трехкомпонентной терапии, особенно пациенты высокого риска, которым показано более быстрое достижение контроля АД [34].

В экспериментальных исследованиях H. Tan et al. (2008) показано уменьшение инфильтрации макрофагами стенки аорты под влиянием фелодипина, что отражало менее выраженные признаки воспаления в сосудистой стенке. Потенциальными механизмами антиагрегантного действия фелодипина могут быть уменьшение экспрессии факторов, приводящих к оксидантному стрессу и экспрессии интерлейкинов [36].

В развитии АГ большую роль играет избыточное потребление пищевой соли. Многим пациентам пожилого возраста с изолированной систолической АГ, особенно женщинам в постменопаузе, свойственна повышенная чувствительность к хлориду натрия. Терапия фелодипином оказалась более эффективной в группе солечувствительных пациентов – целевой уровень офисного АД у них был достигнут в 79% случаев [4].

Почки вовлечены в патологический процесс у значительного числа пациентов с АГ. Среди препаратов, которые назначают при хронических заболеваниях почек в целях замедления прогрессирования их поражения, снижения риска развития сахарного диабета 2 типа и коррекции АГ рекомендован фелодипин [5, 6].

С.В. Недогода (2008) отмечал усиление антигипертензивного эффекта и снижение частоты побочных действий при сочетании фелодипина с эналаприлом, значительное уменьшение выраженности гипертрофии левого желудочка при сочетанном приеме с ирбесартаном [15].

Как свидетельствуют данные исследований Т.В. Феофановой (2009), применение фелодипина в амбулаторных условиях позволяет достичь выраженного антигипертензивного эффекта у больных АГ как в период подбора дозы, так и в процессе дальнейшего лечения [22].

Включение фелодипина в комплексное лечение больного с тяжелой стадией АГ позволяет уменьшить количество антигипертензивных препаратов в терапевтической комбинации, что снижает лекарственную нагрузку на пациента и делает терапию экономичной [1]. Более 90% пациентов с тяжелой формой АГ благодаря приему препаратов отмечают улучшение самочувствия [10].

Показатели АД в разные периоды суток, вариабельность АД, циркадность суточного ритма АД у больных с ЭГ имеют большое прогностическое значение. Нарушение суточного профиля АД по типу non-dipper проявляется уже на ранних стадиях лечения ГБ и не зависит от ее тяжести, давности и возраста пациента, и возникает вследствие изменений в обоих отделах вегетативной нервной системы. Феномен non-dipper формируется на фоне повышенной активности симпатической нервной системы и недостаточного снижения этой активности в ночное время. Активность парасимпатической нервной системы у таких больных недостаточно компенсирует ночную симпатикотонию, что указывает на первичность нарушения функционирования автономной нервной системы при нарушении суточного ритма АД [20]. В клинических исследованиях А.М. Русиной и др. (2009) обнаружено превалирующее влияние на суточный профиль АД на фоне терапии фелодипином [17].

С учетом вышесказанного можно сделать вывод, что совершенствование рациональной фармакотерапии АГ является чрезвычайно важным в кардиологической практике. Фелодипин в монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами является эффективным и безопасным препаратом для лечения больных кардиоваскулярного риска.

Литература

1. Агеев Ф. Т., Фофанова Т. В., А. Д. Деев. Применение фелодипина в амбулаторной практике: оценка клинической эффективности и приверженности к лечению больных с артериальной гипертонией // Кардиология – 2009. – Т. 49, № 1 – С.30-33.

2. Амосова Е.Н. Клиническая кардиология в 2-х томах. Том 1, Киев: Здоровье, Книга-плюс, 1998. – 704 с.

3. Арутюнов Г. П. Нефропротекция как неотъемлемая часть терапии пациентов группы высокого риска – Здоров’я України – 2010. – № 3 – С. 69.

4. Бабкин А.П., Гладких В.В., Курбатова Т.Л. Солечувствительность артериальной гипертензии как предиктор эффективности антигипертензивной терапии // Международный медицинский журнал. – 2010. – Т. 16, № 3. – С. 49-52.

5. Беловол А.Н., Князькова И.И. Блокаторы кальциевых каналов: фокус на фелодипин // Здоров’я України: мед. газета. – 2010. – № 21. – С. 25-27.

6. Беловол А.Н., Князькова И.И. Блокаторы кальциевых каналов: фокус на фелодипин (продолжение) // Здоров’я України: мед. газета. – 2010. – № 22. – С. 29-30.

7. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. – 3-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицинское информационное агентство, 2010. – 401 с.

8. Белялов Ф.И. Лечение внутренних болезней в условиях коморбидности. – Иркутск: РИО ИГМАПО; 2011. – 308 с.

9. Березин А.Е. Терапевтический потенциал фелодипина – дигидропиридинового производного блокаторов медленных кальциевых каналов – у пациентов с артериальной гипертензией // Український медичний часопис. – 2012. – № 6. – С.36-41.

10. Дзяк Г.В., Ханюков А.А. Опыт использования антагониста кальция фелодипина в лечении больных с артериальной гипертензией // Укр. кардіол. журн. – 2006. – № 5. – С. 64-67.

11. Коломиец В.В., Бобрышев К.А., Мищенко С.В. Эффективность антигипертензивной терапии фелодипином у больных с эссенциальной гипертензией с различной чувствительностью артериального давления к солевой нагрузке // Український кардіологічний журнал. – 2005. – № 1. – С. 44-48.

12. Котовская Ю.В., Багманова Н.Х., Мильто А.С., Рябова А.В., Плавунов Н.Ф., Кобалава Ж.Д. Эффективность и переносимость антигипертензивной терапии, основанной на фелодипине, у больных артериальной гипертонией в условиях стационара // Кардиология – 2004. – № 3. – C. 47-51.

13. Котовская Ю.В., Багманова Н.Х., Мильто А.С., Рябова А.В., Плавунов Н.Ф., Кобалава Ж.Д. Эффективность и переносимость антигипертензивной терапии, основанной на фелодипине // Новости медицины и фармации – 2008. – № 20 (262). – С. 1-4.

14. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. Изд. 2-е. М.: Издательство БИНОМ. – СПб.: Невский Диалект, 2002. – 926 с.

15. Недогода, С.В. Возможности фелодипина в лечении артериальной гипертензии // Русский медицинский журнал: Кардиология. – 2008. – Т.16, № 21. – С.1416-1418.

16. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Маренич А.В. и др. Современная терапия артериальной гипертензии (Рекомендации Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов, 2003 г.) // Кардиология – 2003. – № 12. – C. 91-103.

17. Русина А.М., Мордовин В.Ф., Фальковская А.Ю. и др. Нормализующее влияние фелодипина на показатели суточного профиля артериального давления // Сибирский медицинский журнал – 2009. – Том 24, № 1. – С. 29-34.

18. Свищенко Е. П., Коваленко В.Н. Артериальная гипертензия: практическое руководство / Под ред. В.Н. Коваленко. – К.: Морион, 2001. – 528 с.

19. Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л., Дзяк Г.В. и др. Антигипертензивная эффективность фелодипина у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (результаты многоцентрового исследования «ФАУСТ») // Укр. Кардиол. Журнал – 2005. – № 6. – С. 56-62.

20. Тихонов П.П., Соколова Л. А. Особенности регуляторных механизмов автономной нервной системы у больных артериальной гипертензией с нарушением суточного профиля артериального давления (типа non-dipper) // Вестник аритмологии – 2005. – № 40. – С.50-54.

21. Ткаченко Л.А. Место фелодипина в кардиологической практике // Therapia. Український медичний часопис – 2012 – № 12. – С.43-47.

22. Феофанова Т.В. и др. Фелодипин в амбулаторной практике: что может влиять на эффективность лечения и приверженность к терапии больного артериальной гипертензией // Русский медицинский журнал – 2009. – № 5. – С. 392-396.

23. Чурсина Т.Я., Михалев К.А. Оптимальный антигипертензивный препарат в амбулаторной практике: преимущества фелодипина пролонгированного действия // Український медичний вісник. – Український медичний вісник – 2012. – № 4. – С.54-59.

24. Casarini D.E., Carmona A.K., Plavnik F.L. et al. Calcium channel blockers as inhibitors of angiotensin I–converting enzyme // Hypertension. – 1995. – Vol. 26. – P. 1145-1148.

25. Christensen P.K., Akram K., Konig K.B. et al. Autoregulation of glomerular filtration rate in patients with type 2 diabetes during isradipine therapy // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26. – P. 156-162.

26. Csiki Z., Garai I., Shemirani A.H. et al. The effect of metoprolol alone and combined metoprolol-felodipin on the digital microcirculation of patients with primary Raynaud’s syndrome // Microvasc. Res. – 2011. – Vol. 82 (1). – P. 84-87.

27. Doumas M., Anyfanti P., Lazaridis N. Effects of antihypertensive therapy on female sexual dysfunction: clinically meaningful // J. Hypertens. – 2012. – 30 (6). – P. 1263-1264.

28. Furukawa T., Nukada T., Miura R. et al. Differential blocking action of dihydropyridine Ca2+ antagonists on a T-type Ca2+ channel (alpha1G) expressed in xenopus oocytes // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 2005. – Vol. 45. – P. 241-246.

29. Gelal A., Balkan D., Ozzeybek D. et al. Effect of menthol on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of felodipine in healthy subjects // Eur. J. Clin. Pharmacology. – 2005. – Vol. 60. – P. 785-790.

30. Jonsson B., Hansson L., Stalhammar N.O. Health economics in the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study: costs and cost-effectiveness of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension // J. Intern. Med. – 2003. – Vol. 253. – P. 472-480.

31. Kokkas B., Papadopoulos C., Mironidou M. et al. Comparison of felodipine and nitroglycerin actions on vasomotion physiology // Int. J. Immunopathol. Pharmacology. – 1999. – Vol. 12. – P. 37-42.

32. Lindholm L.H., Persson M., Alaupovic P. et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the antihypertensive treatment and lipid profile in a north of sweden efficacy evaluation (ALPINE study) // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 1563-1574.

33. Ma R., Yu J., Xu D. et al. Effect of felodipine with irbesartan or metoprolol on sexual function and oxidative stress in women with essential hypertension // J. Hypertens. – 2012. – Vol. 30 (1). – P. 210-216.

34. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // Journal of Hypertension – 2009. – Vol. 27. – P. 2121-2158.

35. Marras C., Gruneir A., Rochon P. et al. Dihydropyridine calcium channel blockers and the progression of parkinsonism // Ann. Neurol. – 2012.– Vol. 71 (3). – P. 362-369.

36. Tan H.W., Xing S.S., Bi X.P., Li L., Gong H.P., Zhong M., Zhang Y., Zhang W. Felodipine attenuates vascular inflammation in a fructose-induced rat model of metabolic syndrome via the inhibition of NF-kappaB activation // Acta Pharmacol Sin. – 2008. – Vol. 29 (9). – P. 1051-1059.

37. Weinberger M.H. / Salt sensitivity is associated with an increased mortality in both normal and hypertensive humans // J. Clin. Hypertension. 2002. – Vol.4. – P.274-276.

38. Yang L.Q., Yu J., Ma R.X. et al. Effect of different combined antihypertensive regimen on the erectile function in male hypertensive patients // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi – 2011. – Vol. 39 (7). – P. 636-641.