Синдром гіперпролактинемії на тлі застосування антипсихотиків

Як відомо, у психіатричній клінічній практиці широко використовують антипсихотичні препарати (АП), серед побічних ефектів яких зустрічається гіперпролактинемія (ГПРЛ). ГПРЛ – ​це стійке підвищення рівня пролактину в сироватці крові. У разі застосування АП необхідно інформувати пацієнтів про наслідки, пов’язані з ГПРЛ, та спільно приймати рішення щодо найкращої стратегії для її розпізнавання, а також підтримки ефективності, збереження безпеки й прихильності до лікування.

Поширеність і наслідки ГПРЛ

Частота ГПРЛ серед пацієнтів, які отримують АП, за різними даними варіює, але може сягати 90% у жінок і 70% у чоловіків (Bushe et al., 2008). Вона вища в разі застосування всіх АП першого покоління (типових) і АП другого покоління (атипових) амісульприду, рисперидону, паліперидону, середня – ​при лікуванні оланзапіном, кветіапіном та нижча – ​на тлі терапії арипіпразолом, клозапіном (Holt and Peveler, 2011).

Зокрема, ГПРЛ, спричинена застосуванням АП, виникає внаслідок блокування дофамінових D2- ­рецепторів, що  призводить до втрати дофамінергічного фактора інгі­бування пролактину в клітинах лактотрофів передньої ­частки гіпофіза. Тому АП із вищим індексом зайнятості D2-рецепторів більшою мірою та частіше зумовлюють зростання рівня пролактину (Chwieduk  and Keating, 2010). Це стосується рис­перидону та його 9-гідроксиметаболіту паліперидону – ​анти­психотиків, які найчастіше зумовлюють ГПРЛ (Kinon et al., 2003; Bellantuono and Santone, 2012). 

Іншим чинником є здатність препаратів долати гемато­енцефалічний бар’єр: рисперидон та паліперидон най­довше лишаються поза ним через їхню низьку ліпорозчинність. ­Діючи протягом тривалого часу в межах тубероінфундибулярного шляху, вони провокують ГПРЛ (Besnard et al., 2014).

Серед клінічних наслідків ГПРЛ:

• короткочасні ефекти – ​аменорея, галакторея, гінекомастія та сексуальна дисфункція;
• довгострокові наслідки – ​остеопороз, пролактинома, підвищення серцево-судинного ризику та можливий розвиток деяких пухлин (Bostwick et al., 2009; Cookson et al., 2012).

ГПРЛ з’являється в межах 72 год після початку анти­психотичної терапії (Meltzer and Fang, 1976). Рівень ­пролактину в сироватці зазвичай лишається підвищеним протягом курсу лікування АП (Igarashi et al., 1985).

Атипові антипсихотики: препарати, асоційовані з найнижчим ризиком ГПРЛ

Атипові АП для лікування шизофренії забезпечують ефективне купірування психотичних симптомів та мають кращий профіль безпеки, ніж у звичайних АП. Нейроендокринні аномалії у пацієнтів із шизофренією, як-от хронічна ГПРЛ, нині потенційно можуть бути зведені до мінімуму при застосуванні новіших АП, що незначно позначаються на вмісті пролактину (prolactin-sparing antipsychotics). 

Від­окремлення цих антипсихотиків від тих, які підвищу­ють рівень пролактину (prolactin-elevating antipsychotic), ­забезпечує для клініциста можливість вибору оптимальної стратегії лікування та уникнення або зменшення випадків ГПРЛ (Kinon et al., 2003).

Як відомо, застосування АП, що підвищують рівень пролактину, пов’язане зі значним ризиком розвитку раку молочної залози у жінок, які страждають на шизофренію. За планування тривалої антипсихотичної терапії у пацієн­ток слід надавати перевагу АП, що не збільшують концен­трацію пролактину (non-prolactin-raising antipsychotics), та інформу­вати їх про потенційні ризики при спільному прийнятті рішень щодо лікування. Моніторинг пролактинемії та ­розв’язання проблеми ГПРЛ важливі для жінок із шизофренією, які отримують АП, що підвищують рівень пролактину (Yasgur, 2021).

Вивчення ролі антипсихотиків у розвитку ГПРЛ

Актуальність

Рак молочної залози на 25% частіше виникає серед ­жінок із шизофренією, ніж у загальній популяції (Yasgur, 2021). Крім того, значний вміст пролактину пов’язаний із підвищеним ризиком розвитку раку молочної залози, але в більшості раніше проведених досліджень не вивчали відмінності між АП, що підвищували й не підвищували рівень пролактину. 

У межах нового дослід­жен­ня K. Correll, професор психіатрії та молекулярної медицини у Медичній школі ­Дональда і Барбари Цукер у Хофстрі / Нортвеллі (Нью-Йорк, США), та його колеги хотіли заповнити цю прогалину, щоб відповісти на важливе з погляду клінічної практики ­запитання: чи може застосування АП збільшити ймовірність розвитку раку молочної залози?

Дизайн дослід­жен­ня

Дослід­жен­ня типу «випадок / контроль» загалом охоплювало 30 785 жінок (середній вік – ​62(±10) років), у яких було діаг­ностовано шизофренію впродовж 1972–2014 рр. (Taipale, 2021). Із них у 1069 осіб було встановлено первинний діаг­ноз інвазивного раку молочної залози (лобулярного та протокового) з 2000 до 2017 рр. За рештою характеристик ­пацієнтки були порівнянні з контрольною групою (n=5339).

Тривалість антипсихотичного лікування передбачала три періоди: до року, 1‑4 роки, ≥5 років.

Антипсихотики було розподілено за групами:

• АП, що підвищують рівень пролактину;
• АП, що знижують рівень пролактину (наприклад, клоза­пін, кветіапін або арипіпразол).

За статистичного аналізу дослідники брали до уваги попередні діагнози та ліки, які могли мати вплив на ризик ­розвитку раку молочної залози (зокрема, β-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, спіронолактон, петльові діуретики, статини), зло­вживання психоактивними речовинами, суїцидальні ­спроби, використання замісної гормональної терапії тощо.

Клінічно значущий ризик

У межах дослід­жен­ня протокову аденокарциному фіксували частіше, ніж лобулярну (73 проти 20%). Значна ­частка пацієнток порівняно з контрольною групою отримувала серцево-судинні препарати та замісну гормональну терапію.

Більший відсоток учасниць приймали АП, що підвищують рівень пролактину, протягом ≥5 років порівняно з ­лікуванням тривалістю <1 року (71,4 проти 64,3% осіб ­групи конт­ролю); скореговане відношення шансів (ВШ) 1,56. З іншого боку, кількість жінок на терапії антипсихотиками, що мають незначний вплив на вміст пролактину, впродовж ≥5 років була подібною до таких із раком ­молоч­ної залози та групи контролю (8,3 проти 8,2%; ВШ 1,19 не було визнане значущим). Хоча приймання АП, що мають суттєвий вплив на концентрацію пролактину, протягом ≥5 років було пов’язане з підвищеним ризиком розвитку обох ­типів аденокарциноми, ймовірність раку лобулярного типу була більшою, ніж протокового (ВШ 2,36). Автори виявили, що  клінічно значуща різниця щодо ризику розвитку раку молочної залози у групі АП, які підвищують рівень пролактину (37%), становить приблизно 4% порівняно з АП, що мають незначний вплив на цей показник (12%), за тривалості терапії ≥5 років. Як засвідчили науковці, отримані результати можна узагальнити для різних популяцій хворих.

Терапія ятрогенної ГПРЛ, вторинної щодо антипсихотичних препаратів

Нижче наведено клінічні рекомендації мультидисциплінарного консенсусу, які стосуються терапії ятрогенної ГПРЛ, вторинної щодо антипсихотиків (Montejo et al., 2017).

Стратегія 1: зниження дози антипсихотика

Зниження дози антипсихотика є, на перший погляд, най­прос­тішою стратегією (рекомендація класу D, рівень доказо­вості IV ), але вона асоційована з ризиком рецидиву (Haddad and Wieck, 2004). Крім того, її ефективність може бути сумнівною, оскільки деякі АП зумовлюють ГПРЛ навіть за дуже низьких дозувань. При застосуванні інших АП підвищення рівня пролактину, ймовірно, не залежить від дози, як у разі з амісульпридом (Juruena et al., 2010). 

У настанові Міжнародного ендокринологічного товариства (ISE) з лікування ГПРЛ рекомендовано бути обережними за відміни препарату, що має вплив на концентрацію пролактину (Melmed et al., 2011). Така стратегія може бути доцільною в тих випадках, коли АП, що спричинив ГПРЛ, ефективний у менших дозах. Безпека зниження дозування в кожній конкретній ситуації залежить від діагнозу, зміни клінічної картини та схеми медикаментозного лікування.

Стратегія 2: зміна антипсихотика

Наразі доступна стратегія переходу з АП, терапія яким пов’язана з високим ризиком підвищення рівня пролактину (як-от амісульприд, рисперидон, паліперидон або препарат ­першого покоління), на АП, що асоційований із нижчим ризиком (арипіпразол, кветіапін, оланзапін або зипразидон) (рекомендація класу A-C, рівень дока­зовості Ib-III). 

У таких випадках необхідно визначити, чи пацієнт ­раніше отримував лікування альтернативним препаратом, і чи ефективний він для контролю психотичних симптомів та/або добре переносився. Є різні дані щодо ризику рецидивів та зменшення проявів, пов’язаних із ГПРЛ при використанні цієї стратегії (Kelly et al., 2013). Найбезпечнішою є ­тактика поступової ­зміни дозувань, що перекриваються (Grande et al., 2014) (рівень доказовості III).

Крім того, наявні дані низки робіт, присвячених успішному переведенню осіб із шизофренією на терапію арипіпразолом, у яких було зафіксовано значне зниження рівня пролактину (­рівень доказовості III). У дослід­жен­нях брали участь представники обох статей, ​лише жінки або лише чоло­віки (Montejo et al., 2010; Mir et al., 2008; Chen et al., 2011). ­Тільки в одному випробуванні спостерігали підвищений ризик реци­дивів (Kuloglu et al., 2010). Хоча через кілька днів після припинення причинного лікування ГПРЛ зазвичай відбувається нормалізація рівня пролактину, вона може бути відстрочена на кілька тижнів або навіть місяців у разі застосування тривалішої анти­психотичної терапії (Haddad, Wieck, 2004). 

Вміст пролактину зазвичай нормалізується через ­кілька днів після припинення приймання АП (Montejo, 2008). ­Однак при використанні ін’єкційних АП пролонгованої дії рівень пролактину може залишатися підвищеним упродовж декількох місяців після завершення лікування.

Стратегія 3: додавання арипіпразолу

На підтримку стратегії додавання арипіпразолу було проведено чимало досліджень (рекомендація класу А, рівень доказовості Ia). Зокрема, доступні результати подвійних ­сліпих рандомізованих контрольованих випробувань і мета­аналізу даних пацієнтів обох статей, результати відкритих досліджень із використанням депо-форм та звичайних форм ­рисперидону, паліперидону й інших препаратів (Li et al., 2013; Boggs et al., 2013; Ishitobi et al., 2010).

У метааналізі даних п’яти рандомізованих контро­льованих плацебо досліджень, до яких увійшли 639 пацієнтів обох статей (326 отримували арипіпразол, 313 – ​плацебо), додавання арипіпразолу в дозуванні 5 мг/добу асоціювалося з нормалізацією рівня пролактину на 79% (Li et al., 2013). Ефективність препарату було описано при використанні різних доз у пацієнтів жіночої статі (Yasui-Furukori et al, 2010).

За деякими даними, додавання арипіпразолу може бути безпечнішою стратегією, ніж заміна АП для пацієнтів, які відповідали на причинний антипсихотик, що має вплив на рівень пролактину (De Berardis et al., 2014). Проте результатів порівняльних досліджень щодо цього питання нині все ще бракує.

Арипіпразол також доступний у лікарській формі таб­ле­­ток, що диспергуються в ротовій порожнині (ODT), – це є прогресивним кроком назустріч потребам пацієнтів, яким призначено довготривалу терапію антипсихотиками. Вони швидко розчиняються в роті, не потребують ­запивання водою та ковтання цілої таблетки, що зручно для хворих і може покращувати прихильність до лікування. 

Висновки

1. ГПРЛ є одним із недооцінених побічних ефектів антипсихотиків. Коротко-, середньо- та довгострокові наслідки ГПРЛ можуть бути серйозними і ставлять під загрозу прихильність до терапії.
2. Рівень пролактину найбільше підвищується після при­й­мання деяких АП, наприклад атипових, як-от амісульприд, паліперидон і рисперидон. Своєю чергою, клозапін, кветіапін та арипіпразол меншою мірою пов’язані зі зростанням концентрації пролактину, зокрема, останній навіть знижує його.
3. Вміст пролактину понад 50 нг/мл потенційно пов’яза­ний із клінічними наслідками та потребує зниження дозу­вання, зміни АП або додавання препаратів із доведеною здатністю зменшувати рівень пролактину (наприклад, арипіпразолу). ГПРЛ вважається тяжкою за ­перевищення рівня 100 нг/мл (наявна у >30% пацієнтів, які приймають рисперидон або паліперидон), і завжди брати до ­уваги через середньо- / довгостроковий ризик остеопорозу, серцево-­судинних проблем і ймовірність розвитку раку молочних залоз або ендометрію.
4. Необхідний систематичний моніторинг рівня пролак­тину в пацієнтів, які отримують АП. Варіанти лікування ГПРЛ залежать від побічних ефектів, їх впливу на хворого, а також ретельного зважування всіх плюсів та мінусів продовження терапії або запровад­жен­ня нової стратегії.

Підготував Денис Соколовський

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 2 (65) 2023 р.