Алгоритм лікування терапевтично резистентної депресії

За матеріалами VI Науково-практичної конференції з міжнародною участю «Психосоматична медицина: наука та практика»  (2‑3 листопада 2023 р.)

Стаття у форматі PDF

Учасники VI Науково-практичної конференції «Психосоматична медицина: наука та практика», що відбулася на початку листопада 2023 року, обговорювали виклики, тенденції та шляхи розвитку цього напряму медичної науки в Україні та світі. Зокрема, особливий акцент було зроблено на роботі з військовослужбовцями та учасниками воєнних конфліктів: удосконаленні методів підвищення резилієнтності, стратегіях виживання в бойових умовах, наданні допомоги після перенесених травматичних втрат та поверненні до повсякденного життя. У межах цього заходу фахівці мали унікальну можливість для обміну досвідом за різними спеціальностями. Пропонуємо до вашої уваги короткий огляд доповіді «Терапевтичний алгоритм резистентної депресії», яку презентувала д.мед.н., завідувачка кафедри медичної психології, психосоматичної медицини та психотерапії Національного медичного університету імені О. О. Богомольця (Київ, Україна), професорка Олена Олександрівна Хаустова.

Від чого залежить ступінь реакції на антидепресант?

Свою доповідь пані Хаустова розпочала з відповіді саме на це запитання. Ефект застосування антидепресанту (АД) залежить від стану активних молекул, реакції клітин та тканин. Тож останнім часом зросла кількість дослі­джень, присвячених зв’язку депресії з клітинною атрофією та морфологічними змінами у клітинах. Основний акцент у них робиться на лімбічних ділянках ­мозку.

На думку дослідників, хронічний стрес та депресія можуть чинити вплив на низку молекулярних подій. Зокрема, підвищення рівня синаптичних моноамінів та пов’язаних із ними рецепторів, які є ключовими для антидепресивного ефекту, є одним із результатів дослі­джень.

Ба більше, вчені виявили безліч вну­т­ріш­ньоклітинних сигнальних каскадів, які можуть бути використані у терапевтичній практиці застосування АД (рис. 1) (Duric and Duman, 2013).

Рис. 1. Ефект лікування антидепресантами на молекулярному, клітинному та морфологічному / тканинному рівнях
Адаптовано за Duric V. and Duman R. S. Depression and treatment response: dynamic interplay of signaling pathways and altered neural processes. Cell Mol Life Sci. 2013 Jan. Vol. 70, № 1. Р. 39‑53.

Особливий інтерес дослідників полягає у виявленні систем, які можуть відповідати за реакцію на стрес, зокрема нерегульовану активацію імунної системи та складні меха­нізми синаптичної пластичності, важливі для швидкої відповіді на АД, як-от активізація шляху мішені рапаміцину в клітинах ссавців (mTOR) та синаптоґенез, індукований кетаміном (Duric and Duman, 2013).

Клінічні маркери резистентної депресії

Як зауважила пані Хаустова, маркери ефективності терапії депресії охоплюють ­коротку тривалість нелікованого захворювання та швидку відповідь на лікування. Ознаками резистентної депресії можуть бути низький рівень функціонування до роз­витку захворювання, а також наявність психіат­ричних і фізичних ускладнень. Додатко­вими чинниками є стресові ­життєві ситуації, жорс­токе пово­дження з дітьми та ­неприйняття лікування.

Серед нейровізуальних маркерів резистентної депресії можуть бути низький базо­вий об’єм гіпокампа, який виявляється за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ), а також активація мікроглії, яку встановлюють за допомогою позит­ронно-емісійної томографії (ПЕТ) і радіоактивних лігандів, асоційованих із транс­локаторним білком (TSPO).

Позитивна реакція на лікування депресії може бути пов’язана з високою ­активністю переднього відростка кори головного ­мозку, яку можна визначити за ­допомогою функціо­нальної магнітно-резонансної томо­графії (фМРТ), електроенцефалографії (ЕЕГ) та ПET. За даними лабораторних аналізів крові, про позитивні тенденції під час ліку­вання свідчить збільшення рівня мозкового нейро­трофічного фактора (МНФ) у плазмі, а ­також зниження рівня інтерлейкіну 6 (ІЛ‑6). Показники резистентності депресії ­можуть охоплювати високий рівень фактора некрозу пухлин α (ФНФ-α) після лікування та підвищений базовий рівень С-реактивного протеїну.

Терапія афективних розладів за супутніх соматичних захворювань

Олена Олександрівна наголосила на тому, що лікарям за терапії афективних розладів також необхідно звертати ­увагу на взаємодію депресії із соматичними захворюваннями. А­дже, з одного боку, депресія може при­зводити до ускладнення соматичних хвороб, а з іншого – ​останні, своєю чергою, можуть погір­шувати перебіг депресії.

Первинна маніфестація афективних розладів передбачає загальне оцінювання стану соматичного здоров’я пацієнта. Зокрема, слід відстежувати чинники способу життя паці­єнта, при цьому постійне навчання та заохочення особливо важливі для представників цієї вразливої групи. До того ж рекомендовано здійснювати ­ретельний моніторинг стану пацієнта під час застосування терапії для зменшення ризиків взаємодії ліків, токсичності та проблемних побічних реакцій (як-от метаболічний синдром) (Malhi et al., 2021).

Перша лінія терапії депресії з коморбідними станами

Препаратами вибору першої лінії тера­пії депресії з коморбідними станами є три­циклічні антидепресанти (ТЦА) та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (СІЗЗСН) (табл. 1).

Особливості застосування СІЗЗС за серцево-судинних патологій

Препаратами вибору за лікування ішемічної хвороби серця (ІХС) є:

• Сертралін, особливо у пацієнтів після інфаркту міокарда.
• Циталопрам, який слід застосовувати з обережністю в осіб із високим ризиком пролонгації скоригованого інтервалу QT (QTс) або із застійною серцевою недостатністю, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда; із брадиаритмією, гіпокаліємією, гіпомагніємією, вро­дженим подовженим інтервалом QT.

Ці препарати мають мінімальні карді­альні та антихолінергічні ефекти, проте слід ­брати до уваги такі чинники: одночасне приймання сертраліну з ацетилсаліциловою кислотою та іншими антикоагулянтами може збільшити ризик кровотеч, ­особливо у літніх осіб; дія циталопраму пов’язана з дозозалежним підвищенням інтервалу QT.

У таблиці 2 наведено клінічні ­особливості перебігу депресії, які слід враховувати, обира­ючи АД.

Лікування резистентної депресії

Французька асоціація біологічної психіатрії та нейропсихофармакології (AFPBN) і фонд FondaMental розробили клінічні реко­мендації щодо лікування пацієнтів із резистентною до терапії депресії (Bennabi et al., 2019). Отже, для терапії першої лінії слід ­вибрати АД відповідної групи та оптимізувати дози і тривалість лікування. У разі негативної динаміки слід замінити АД на препарат тієї самої групи, а якщо це не допомогло, призначити антагоніст α-адренорецепторів. Для терапії другої лінії замість заміни АД ­автори пропонують поєднати АД з антагоністом α-адренорецепторів для потенціювання дії першого, а також розглянути можливість потенціювання літієм та атиповими антипсихотиками.

Сьогодні для лікування першої й другої ліній, як зазначила пані Хаустова, можливо використовувати такі препарати, як СІЗЗС есциталопрам (Ессобел) та СІЗЗСН дулоксетин (Дюксет). Тривалість такої терапії сягає від шести місяців до року – ​для запобігання рецидиву.

Есциталопрам – ​алостеричний СІЗЗС, який сприяє збільшенню синаптичної концентрації серотоніну та стимулює серотонінергічні ефекти в центральній нервовій системі (ЦНС). Цей препарат чинить виразну збалансовану дію на всі три компоненти депресивного стану. Він однаково ефективний для лікування тужливих, тривожних і анергетичних депресій при титруванні від 5 до 20 мг. У разі зміни СІЗЗС передусім слід розглядати АД подвійної дії. Таким препаратом є дулоксетин, який застосовують за великого депресивного розладу (ВДР). Початкова доза – ​60 мг раз на добу, а максимальна – ​120 мг на добу.

Дулоксетин застосовують зокрема за діабетичного периферичного нейропатичного болю або больового синдрому після ампутації кінцівки, із початковою дозою 60 мг раз на добу. Максимальна доза препарату становить 120 мг на добу.

У разі генералізованого тривожного розладу початкова доза становить 30 мг раз на добу. Пацієнтам із недостатнім ефектом лікування необхідно збільшити дозування до 60, 90 або 120 мг на добу.

За результатами двох контрольованих плацебо дослі­джень, одне з яких присвячене порівнянню впливу дулоксетину, флуоксетину та плацебо, а друге – ​дулоксетину, пароксетину та плацебо у лікуванні пацієнтів із ВДР, найвищу ефективність продемонстрував дулоксетин порівняно з флуоксетином, пароксетином та плацебо (Wohlreich et al., 2004). Також спостерігалася редукція больових симптомів у пацієнтів із депресією після першого тижня терапії дулоксетином (60 мг/добу), визначена за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) (Perahia et al., 2006).

Зміна СІЗЗС на дулоксетин

Як відомо, флуоксетин блокує метаболізм дулоксетину. Тому в разі переходу з флуоксетину призначають дулоксетин (30 мг/добу) протягом тижня, а надалі титрують його дозу до терапевтичної. Перехід із сертраліну на дулоксетин слід також починати з призначення останнього в дозі 30 мг/добу протягом тижня для уникнення комедикації. Надалі дозу дулоксетину збільшують до тера­певтичної.

У разі переходу з пароксетину не дуло­ксетин доцільно призначати останній у дозі 30 мг/добу впродовж тижня з постійним контролем стану пацієнта, і за потреби підвищення дози для послаблення ознак відміни попереднього препарату. За переходу із циталопраму / есциталопраму на дулоксетин можливе призначення ­останнього в дозі 60 мг/добу через слабку інгібіцію мікро­сомальних ферментів.

Відміна та заміна АД

Для пацієнтів, які припиняють при­ймати ліки, щоб перейти на інший АД через недостатність ефективності або нестерпні побічні явища, можна ­швидше зменшувати дози (протягом днів). Новий АД вводять у низькій дозі, а потім підвищують її (якщо для цього немає проти­показань, як-от перехід на інгібітори моноаміноксидази або з них). Симптоми відміни АД (після ретельного розгляду, про які повідомляє паці­єнт) слід відрізнити від побічних ефектів, що можуть виникати під час лікування нещодавно призначеними АД (Malhi et al., 2021).

Третя лінія терапії резистентної депресії

Збереження ефективної терапії за резистентної депресії потребує призначення ліку­вання засобами третьої лінії, яке може передбачати перехід на АД подвійної дії або їх комбінацію з атиповими ­антипсихотиками. Інтенсивна фармакотерапія за таких умов може відбуватися завдяки застосуванню ­таких препаратів, як дулоксетин (Дюксет) у дозі 120 мг із поступовою титрацією, або арипіпразол (Абізол) у дозі 10 мг із такою ­самою титрацією від 2,5 мг.

За комбінованої терапевтичної ­схеми як препарат першої лінії може бути використано арипіпразол, препарат із високим рівнем підтвер­дження ефективності за комбінованого лікування резистентної депресії. Цей метод також вибірково застосовують, якщо бракує ефективності АД або відповідь на них є незадовільною.

Дозування арипіпразолу варіює від 2,5 до 10 мг/добу; починати ­лікування слід із найменшого дозування – 2,5 мг/добу. У разі потреби дозу арипіпразолу можна збільшувати до 10 мг/добу, підвищуючи на 2,5 мг що два тижні, для досягнення оптимального клінічного ефекту (рис. 2) (Veznedaroglu et al., 2018).

Примітка. Для підсилення антидепресивного ефекту рекомендовано дозу 2,5‑5 мг/добу. Дозу арипіпразолу збільшують на 2,5 мг/добу що 2 тижні, рідко доводячи до максимальної –10 мг/добу.

Рис. 2. Додавання арипіпразолу за слабкої відповіді на антидепресанти
Адаптовано за Veznedaroglu B. et al. «TARC: Turkish aripiprazole consensus report. Aripiprazole use and switching from other antipsychotics to aripiprazole consensus recommendations by a Turkish multidisciplinary panel». Ther Adv Psychopharmacol. 2018 May 4. Vol. 8, № 10. Р. 271‑285.

Такий метод ефективний для ­пацієнтів із довготривалою тяжкою депресією, яка супрово­джується апатією та зниженням активності, особливо у пацієнтів похилого віку; із можливими супутніми ­соматичними захворюваннями, як-от серцево-судинні, метаболічні чи неврологічні розлади.

Особливості відміни антидепресантів

Пані Хаустова наголосила на доціль­ності інформування пацієнтів про можливе виникнення симптомів відміни лікування (у разі припинення приймання АД) та необхідності виконувати поступове зниження дозування без різких перерв.

Дозу АД рекомендовано зменшувати принаймні щотижнево, пристосовуючи темп зниження до індивідуальних потреб пацієнта. Спочатку її титрують до мінімальної рекомендованої ефективної дози. Після ­досягнення мінімальної ефективної дози слід зменшувати дозування не більш ніж на 50% на тиждень (Malhi et al., 2021).

Для пацієнтів із чинниками ризику симптомів відміни (як-от висока доза АД, три­валий період лікування, попередні випадки симптомів відміни) рекомендовано помірне зниження дози. Спочатку необхідно зменшити дозу препарату до мінімальної рекомендованої ефективної, а далі знижувати її невеликими кроками (залежно від способу поділу таблеток) що два тижні.

Дослі­дження J. Kocsis et al. (2009) розставило крапки над «і» щодо взаємо­впливу вибору методу лікування та його переваг на відповідні результати. Ефективність лікування змінювалася залежно від індивідуальних вподобань та була особливо помітною для пацієнтів, які віддали перевагу одному з мето­дів монотерапії.

Пацієнти, які приймали медика­ментозне лікування, досягали вищого рівня ремісії (45,5%) та мали менший середній показ­ник за 24-пунктовою шкалою Гамільтона оцінювання депресії (HAM-D‑24) – ​11,6 бала на момент завершення дослі­дження, порівняно з тими, хто отримував психотерапію (рівень ремісії – ​22,2%, середній показник за HAM-D‑24 – 21,0 бала). За психотерапії пацієнти ­демонстрували вищий рівень ремісії (50,0%) та нижчий ­середній показник за шкалою HAM-D‑24 (12,1 бала), порівняно з прийманням ліків (рівень ремісії – ​7,7%, середній показник за HAM-D‑24 – 18,3 бала). Важливо, що вибір методу ­лікування не був пов’язаний із ризиком відмови від участі в дослі­дженні (Kocsis et al., 2009).

Висновки

Підсумовуючи, Олена Олександрівна зауважила, що представлений алгоритм ліку­вання терапев­тично резистентної депресії містить важливу інформацію щодо стратегій і методів лікування, спрямованих на редукцію симптомів у пацієнтів із цією формою депресії. У цьому  алго­ритмі враховано індивідуальні особливості пацієнта та дослі­джено нейровізуалізаційні, клінічні й ­лабораторні маркери, що допомагають ­оцінити ефективність лікування. Алгоритм пропонує конкретні стратегії щодо зниження дози призначеного препарату, рекомендації для пацієнтів із чинниками ризику симптомів від­міни, інформацію про засоби лікування, їх дозу­вання та можливі побічні ефекти.

Підготував Денис Соколовський

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 4 (67) 2023 р.