Німесулід: багатофакторний механізм дії для подолання різних типів болю

Стаття у форматі PDF

У Сполучених Штатах Америки близько 20% дорослого населення страждають від хронічного болю, що створює значний особистий і суспільний тягар, від якого щороку економіка втрачає до 635 млрд доларів (Dahlhamer et al., 2018; Gaskin et al., 2012). Однією з головних причин хронічного болю є остеоартрит (ОА). Як найпоширеніша форма артриту, ОА нині вражає понад 32,5 млн дорослих американців. У всьому світі близько 240 млн осіб живуть із симптоматичним OA, і його поширеність зростає зі старінням населення світу (Deshpande et al., 2016; Vos et al.,2020; Allen et al., 2021; Safiri et al., 2020).

Хронічний біль негативно позначається як на фізичному, так і психіч­ному здоров’ї пацієнтів. За даними досліджень, ОА колінного суглоба значною мірою корелює з поганим психічним здоров’ям і симптомами депресії (Riddle, 2011; Park et al., 2020; Rathbun et al., 2018).

Наразі медичні методи, спрямовані на зміну перебігу захворювання та зменшення болю в разі ОА, ще не досягли бажаних результатів через їх обмежену ефективність і побічні реакції, що викликають серйозне незадоволення серед пацієнтів, які потребують комплексного підходу до лікування.

Ще однією поширеною скаргою серед жінок різного віку є первинна дисменорея (ПД). Для ПД характер­ними є болісні спазми внизу живота, які виникають незадовго до або на початку менструації без будь-якої тазової патології (Sharghi et al., 2019).

Його дебют відбувається переважно в підлітковому віці, упродовж 6‑24 місяців після менархе. Дисменореї притаманний чіткий і циклічний характер, який зазвичай є сильним упродовж першого дня менструації та триває переважно до 72 годин (Proctor et al., 2007). ­

Попри ­високу поширеність цієї пато­логії та вплив на повсякденну діяльність, її часто неадекватно лікують і навіть ігнорують, не звертаючись по медичну допомогу. Більшість ­жінок вважають ПД темою табу, а також сприймають біль як неминучу реакцію на менструацію, із якою слід миритися (Iacovides et al., 2015; Chen et al., 2019). Спираючись на отримані дані ­низки досліджень і багатофакторний механізм дії, для подолання різних типів болю препаратом вибору другої лінії ліку­вання може стати німесулід (Kress et al., 2016).

Цей лікарський засіб розробила ­група вчених на чолі з доктором George Moore. Препарат вперше отримав ліцен­зію і був представлений на фармацевтичному ринку в Італії 1985 р. (в Україні оригінальний німесулід представлено препаратом ­Німесил^®). Нині він доступний у понад 50 країнах світу і посідає п’яте місце з продажу ­лікарських засобів.

Переваги застосування німесуліду

Зокрема, 2016 р. було проведено дослід­жен­ня H.G. Kress et al., у якому вчені проаналізували сучасні ­знання щодо патофізіології та лікування ­гострого болю та застосування німесуліду як нестероїдного протизапального препарату (НПЗП).

Як зазначають дослідники, до головних переваг німесуліду належать:

• Слабка кумуляція в організмі.
• Селективне пригнічення активності циклооксигенази‑2 (ЦОГ‑2).
• Мультифакторний вплив на запалення.
• Висока активність проти вільних радикалів.
• Антибрадикініновий і антигістамінний ефекти.
• Проникнення в синовіальну рідину.
• Висока шлунково-кишкова без­пека (Kress et al., 2016).

Унікальний багатофакторний механізм дії німесуліду

Переважне інгібування ЦОГ‑2 забезпечує протизапальний і знеболювальний ефекти німесуліду.

Крім цього, препарат чинить пригнічувальний вплив на такі процеси, як:

• Агрегація та міграція нейтрофілів.
• Утворення та вивільнення гіста­міну.
• Утворення токсичних метаболітів кисню.
• Активність синтази оксиду азоту (NOS).
• Продукування фактора агрегації тромбоцитів (PAF).
• Синтез матриксних металопротеї­наз (ММП).
• Вивільнення цитокинів, зокрема інтерлейкіну‑6 (ІЛ‑6).
• Синтез і вивільнення речовини Р.
• Транслокація епсилон-протеїн­кінази С у сенсорних нейронах.

Здатність німесуліду діяти на ­різні медіатори та внутрішньоклітинні ­шляхи, пов’язані з виникненням болю в разі запального процесу, забезпечує унікальний багатофакторний механізм дії цього НПЗП (рисунок).

Рисунок. Унікальний багатофакторний механізм дії німесуліду
Примітки: NGF – фактор росту нервів; Н+ – іон водню; АТФ – ​аденозинтрифосфат, CGRP – ​пептид, пов’язаний із геном кальцитоніну, ДКГ – ​дорсальний корінцевий ганглій, 5-НТ – ​5-гідрокситриптамін.
Адаптовано за D. Julius et al., 2001.

Німесулід сьогодні застосовують для лікування різних форм ­гострого болю при запаленні, наприклад болю у попереку чи скелетно-м’язового болю, після­операційного або посттравматичного болю, головного болю та нападів мігрені, включно з меструальною мігренню, первинною дисменореєю та гострим нападом подагри (Kress et al., 2016; Julius et al., 2001; Cashman, 1996; Jiang et al., 2021).

Хондропротекторні властивості німесуліду

За даними досліджень, ­німесулід захищає хондроцити від апоптозу (внаслі­док оксидативного ­стресу). Препарат накопичується в суглобах, пригнічує синтез кисню, що призводить до інгібування каспази 3, уповільнення апоптозу та інгібування ІЛ‑1 (Kress et al., 2016; Julius et al., 2001; Cashman, 1996; Jiang et al., 2021).

Дослід­жен­ня ефективності НПЗП

Метою дослід­жен­ня P. Leonenko et al. (2021) було визначення особливості застосування оригінального і генеричних НПЗП у рутинній практиці. Експеримент передбачав дві час­тини: 1-ша – ​­пілотне опитування лікарів-­стоматологів; 2-га – ​пілотний порівняльний аналіз генеричних і оригінального НПЗП, що містять гранули німесуліду, за допомогою оптичної мікро­скопії.

За результатами анонімного анкетного опитування, проведеного серед 147 стоматологів-практиків із різних областей України, 74,1% (n=109) віддали перевагу оригінальному препарату Німесил; 25,9% (n=38) – ​комерційно доступним генеричним препаратам німесуліду (як-от Аффіда, Німедар та ­Німід); 11,6% (n=17) – ​не вбачали різниці між оригінальним і генеричними препаратами; 62,6% (n=92) – ​повідомили про частіший розвиток побічних ефектів генеричних НПЗП порівняно з оригінальним; а 68,7% (n=101) – мали нижчу клінічну ефективність у боротьбі із запаленням і ­болем генеричних НПЗП проти оригінального засобу (Leonenko et al., 2021).

Розмір кристалів має значення

Зокрема, було виконано ­кількісну оптичну мікроскопію для ­виявлення відмінностей щодо розподілу за розміром кристалів активної фармацевтичної речовини в комерційно доступних оригінальних (NA) і гене­ричних (NB, NC і ND) гранулах для приготування оральної суспензії Німе­суліду.

Багаторазове збільшення кількості кристалів малої фракції в NB (р<0,001) може сприяти надшвидкому розчиненню у початкових відділах травного тракту – ​шлунку.

Наявність частинок великого розміру спричиняє неповне ­розчинення препарату, що має суттєвий вплив на біо­доступність німесуліду. Процес мікронізації призводить до утворення агрегатів (Rocha et al., 2019).

Неповне розчинення лікарського засобу в травному тракті знижує його клінічну ефективність та підвищує ­ризик розвитку побічних реакцій. А недосягнення клінічного ефекту внаслідок часткового розчинення спонукає пацієнтів приймати вищі дози препа­рату, що може призводити до небажаних явищ (Leonenko et al.,2021).

Тобто, за даними виконаного опитування на практиці виявлено різницю щодо ефектів оригінальних і генеричних НПЗП, вищу частоту побічних дій і нижчу клінічну дію при призначенні останніх засобів для знеболення.

За оптичної мікроскопії було встановлено достовірну різницю (р<0,05) розмірів кристалів та їх розподілу в гене­ричних засобів порівняно з оригінальним препаратом.

Невідповідність розмірів і розпо­ділу кристалів генериків німесуліду порівняно з оригінальним препаратом може пояснити розвиток побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням генеричних НПЗП (Leonenko et al., 2021).

Дози та спосіб застосування Німесил^®

Згідно з інструкцією для ­медичного застосування препарату Німесил^® (№ 539 від 23.03.2023) для мінімізу­вання можливих небажаних побічних ефектів слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом ­найкоротшого часу.

Дорослим призначають по одному ­пакету німесу­ліду (100 мг) після їжі, макси­мальна добова доза – ​200 мг.

Максимальна тривалість курсу лікування німе­сулідом ­становить 15 днів.

Ефективність гранул Німесил^® для купірування болю за подагричного артриту

Як зазначають дослідники, ­завдяки застосуванню гранул Німесил^® у пацієнтів вдавалося швидше ­полегшувати біль порівняно з прийманням таблетків німесуліду або диклофенаку і забезпечувати купірування гострого подагричного артриту у 80% випадків (Kudaeva et al., 2007).

Купірування післяопераційного болю

За даними дослід­жен­ня, застосування німесуліду значно ­ефективніше купірувало післяопераційний біль ­порівняно з прийманням ­напроксену і плацебо після артроскопічного втручання на колін­ному суглобі (Binning, 2007).

Лікування дисменореї

Ефекти застосування німесуліду:

• Трансформує патологічні дисменорейні контрактури гладенької мускулатури в еуменорейні фізіологічні скорочення.
• Не чинить впливу на показники тиску в цик­лах (робочий тиск).
• Знижує високі рівні простаглан­динів (ПГ) PGF2α, PGE1 та PGE2 у менструальній крові.
• Сприяє повній нормалізації типового високого судинного опору матки за дисменореї.
• Забезпечує виразний знеболювальний ефект через 30‑60 хв.

Як відомо, висока продукція простагландину, яку виявляють у тканині ендометрія та про що свідчать високі рівні ПГ у менструальній крові, є чинником розвитку первинної дисменореї. Власне, нормалізація продукування ПГ за допомогою застосування НПЗП дає змогу перетворити болісні ­безкисневі контрактури гладенької ­мускулатури матки на безболісні скорочення (Pulk­kinen, 2001).

Доплерографія

За даними дослід­жен­ня, у пацієнток із дисменореєю приймання німесу­ліду краще та швидше зменшувало біль, ніж напроксену.

Застосування німесуліду полегшу­вало симптоми та забезпечувало зниження індексу пульсації (ІП) маткової ­артерії раніше, ніж напроксен (Pirho­nen, 1995).

Шлунково-кишкова переносимість

Ризик шлунково-кишкових ускладнень у разі застосування німесуліду нижчий, ніж за багатьох інших НПЗП, які широко використовують ­пацієнти з гострим болем (Kresset et al., 2016; Castellsague et al., 2013).

Ризик виникнення цереброваскулярних явищ за остеоартриту

Застосування німесуліду в осіб з остео­артритом не спричиняло статистично значущого підвищення ризику цереброваскулярних явищ (Lapi et al., 2016).

Загальний ризик тяжких печінкових реакцій на НПЗП і парацетамол

За даними досліджень, частота ура­ження печінки, пов’язана із застосуванням німесуліду, повністю відповідає такій за приймання інших НПЗП, а загальний ризик розвитку тяжких печінкових реакцій є низьким (Gulmez et al., 2013).

Висновки

Отже, Німесил^® має виразний проти­запальний, хондропротекторний і проти­больовий ефекти, хорошу пере­носимість і може бути препаратом вибору в багатьох клінічних випадках, як-от дисменорея, ­купірування після­операційного болю та за ­подагричного артриту.

Підготував Денис Соколовський

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 6 (91) 2023 р.