Життя в дослідженні нових ліків

Однією із найвагоміших знахідок із часу відкриття дигіталісу Нобелівський комітет назвав синтез і дослідження β-блокаторів, які зараз мають провідні стабільні позиції у лікуванні більшості серцево-судинних хвороб (ішемічна хвороба серця – ​стенокардія, гострий коронарний синдром, інфаркт міокарда, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, тахіаритмії) (Радченко О.М., 2010). Це епохальне відкриття зроблено під керівництвом британського фармаколога Джеймса Блека (James Whyte Black), який отримав за нього Нобелівську премію в 1988 році.

Цьогоріч у червні виповниться 100 років із дня народження Дж. Блека, який не лише забезпечив синтез і клінічне застосування першого β-адреноблокатора пропранололу, а й дослідив та впровадив у практику перший антагоніст Н₂-гістамінових рецепторів – ​циметидин. На жаль, номер Британського журналу фармакології (BJP) 2009 року, який готувався до святкування 85-річчя Дж. Блека, виявився одночасно присвяченим і його пам’яті. Остання автобіографічна стаття Дж. Блека в ньому, що мала назву «Життя в дослідженні нових ліків» (A Life in New Drug Research, Black J.W., 2010), чітко окреслила весь життєвий шлях ученого (рис.).

Особиста біографія Дж. Блека не свідчить про певні особливості характеру, крім математичного складу розуму, наполегливості в навчанні та порядності. Джеймс народився 14 червня 1924 року в родині інженера гірської справи в шотландському місті Уддігстон у Південному Ланаркширі (Uddingston, South Lanarkshire). Під впливом старшого брата Вільяма Джеймс обрав вивчення медицини в університеті Святого Ендрю (St. Andrews University) в Шотландії. З 1946 року був одружений з Хіларі Вохан (Hilary Vaughan) до її смерті в 1986 році, мав дочку Стефанію (1951 року народження); в 1994 році одружився вдруге з Роною Маккай (Rona McLeod MacKie) (McGregor А., 2010).

Науково-дослідницька робота Дж. Блека розпочалася після закінчення навчання в університеті (в 1946 році) на кафедрі фізіології під керівництвом професора Р. Гаррі (R.C. Garry), який вивчав вибірковість поглинання цукрів тонкою кишкою. В 1947-1950 роках Дж. Блек викладав фізіологію в медичному коледжі (King Edward VII College of Medicine) в Сінгапурі. Після повернення до Великої Британії Дж. Блек заснував кафедру фізіології в університетській ветеринарній школі Глазго (University’s Veterinary School) і створив сучасну дослідницьку лабораторію, де працював 8 років (McGregor А., 2010). Разом з абдомінальним хірургом Адамом Смітом (Adam Smith) Дж. Блек досліджував фармакологію гістамін-стимульованої продукції соляної кислоти (Black J.W., Duncan W.A., Durant C.J. et al., 1972). Співпраця із Джоржем Смітом (George Smith), який шукав шляхи збільшення доставки кисню в пацієнтів зі звуженими коронарними артеріями, дозволила Дж. Блеку запропонувати власне вирішення проблеми зменшення потреби міокарда в кисні через зменшення симпатичного впливу на серце.

В 1956 році Дж. Блек уже чітко сформулював мету власних наукових прагнень – ​пошук антагоніста адреналінового рецептора, базуючись на дуалістичній адреноцепторній концепції Раймонда Олквіста (Raimond Ahlqvist; 1914-1983), який у 1948 році описав низку ­симпатоміметичних амінів, що чинили вплив на рецептори органів і систем двох типів, названі ним адренотропні, а зараз відомі як адренергічні (Ahlquist R.P. A study of adrenotropic receptors. Am. J. Physiol. 1948; 153: 586-600). Ця ідея пошуку антагоніста адреналінового рецептора була втілена в новій лабораторії фармацевтичної компанії I.C.I. Pharmaceuticals Division у місті Чеширі, де Дж. Блек працював із 1958 по 1964 рік разом із хіміком Джоном Стефенсоном (John Stephenson) над синтезом і дослідженням властивостей пропранололу (Black J.W., Stephenson J.S., 1962; 1964).

Робота над антагоністами β-адренорецепторів розпочалася в 1958 році. Було відомо, що стенокардія зумовлюється як фізичним навантаженням, так і емоціями, а застосування нітрогліцерину швидко знімало напад стенокардії та спричиняло надходження крові до обличчя, усувало головний біль. Проте новіші селективні коронарні вазодилататори (дипіридамол) виявилися клінічно неефективними, незважаючи на дилатацію коронарних артерій, що ставило знак питання в стратегії пошуку ліків для підвищення коронарного кровотоку. Відомо, що використання кисню міокардом залежить від величини артеріального тиску (АТ) і частоти серцевих скорочень (ЧСС), тому зниження АТ унаслідок вазодилатації може небезпечно зменшити перфузію через звужені коронарні артерії. І справді, гіпотензія здатна спричинити серцевий напад. Водночас ЧСС значною мірою визначається автономною нервовою системою, тому вона може бути зменшена симпатичною блокадою серця. Такі клінічні та фізіологічні особливості реакції серця на коронарну хворобу свідчили про доцільність припинення дії ­симпатичних гормонів (норадреналіну й адреналіну) на серце.

Антиадреналінові препарати були відомі ще раніше. В 1940 році Konzett показав, що ізопреналін зумовлює тахікардію, вазо- та бронходилатацію, що не знімаються антиадреналіновими засобами. Саме тому R. Ahlquist висловив ідею, що ефекти адреналіну опосередковуються двома різними класами рецепторів – ​α і β. Тогочасні антиадреналінові препарати були антагоністами α-рецепторів, а відомий уже ізопреналін – ​селективним стимулятором β-рецепторів, тому перед науковцями постало нове завдання синтезу препарату із протилежною дією – ​β-блокатора. В синтезі нового антагоніста β-рецепторів єдиною підказкою була структура ізопреналіну: якщо за заміни атома азоту в адреналіні ізопропілом виник селективний агоніст, тоді, ймовірно, заміна іншою та більшою групою може спричинити виникнення селективного антагоніста.

Отже, синтез β-блокаторів розпочинався з добре зрозумілої клінічної задачі того часу за допомогою специфічного гіпотетичного лабораторного моделювання. На думку Дж. Блека, моделі в аналітичній фармакології не мають бути пристрасними описами природи, а повинні розкривати припущення, надавати визначення і допомагати винаходити нові речовини. Саме тому відкриття про те, що не всі агоністи зумовлюють однакову відповідь (є т. зв. часткові агоністи), зумовило створення нових речовин із наявністю одночасно як зв’язувальних (афінні), так і ефекторних (що спричиняють відповідь) властивостей. У процесі моделювання та синтезу β-блокатора хімічна модифікація нативної речовини спричинила виникнення спочатку селективних агоністів, потім – ​часткових агоністів, а також, зрештою, – ​чистих антагоністів. Операційна модель агонізму Дж. Блека та Leff дозволяла розрахувати потрібні гіпотетичні властивості активної речовини та необхідні для цього зміни хімічної будови молекули. Щоб не пропустити частковий агоніст під час синтезу нових засобів, найкращим шляхом було вимірювання потужності нативної речовини чи повного агоніста на якнайбільшій кількості тканин і відбір для подальших досліджень тих субстанцій, що демонстрували як високу, так і низьку ефективність.
! У 1964 році β-блокатор пропранолол був промислово випущений та рекомендований для застосування насамперед у разі артеріальної гіпертензії. Цей рік вважається початком клінічного застосування β-блокаторів (Black J.W., Stephenson J.A., 1964). У роботі над синтезом і вивченням першого β-блокатора важливу роль відіграли також хімік Берт Кроутер (Bert Crowther), біохімік Білл Дункан (Bill Duncan) і клініцист Брайан Прітчард (Brian Pritchard), який відповідав за клінічне дослідження β-блокаторів та став першовідкривачем їхньої гіпотензивної дії. 

Після завершення величезного етапу роботи над пропранололом Дж. Блек у 1963 році почав працювати в компанії «Сміт-Кляйн» (Smith, Kline and French) і займатися новим напрямом – ​дослідженнями антагоніста Н₂-гістамінових рецепторів (Black J.W., Fisher E.W., Smith A.N., 1958; Black J.W., Duncan W.A., Durant C.J. et al., 1972) – ​циметидину. В 1973 році циметидин був готовий для маркетингу та клінічного застосування.

Дж. Блек повернувся до викладацької роботи та очолив кафедру фармакології у коледжі Королівського університету в Лондоні (King’s University College). В 1977-1984 роках він проводив наукові дослідження з аналітичної фармакології у фармацевтичній компанії Велкам (Wellcome Foundation) разом із хіміком Паулем Леффом (Paul Leff), після чого знову повернувся до основної викладацької роботи в коледжі медичної школи (King’s University College and Medical School), а також у лабораторії Стоматологічного та аналітичного інституту Рейна (Dentistry, Analytical Pharmacology Rayne Institute) в Лондоні. В 1988 році Дж. Блек отримав звання професора аналітичної фармакології та очолював кафедру фармакології до 1992 року. В 1981 році отримав лицарську відзнаку, а в 1988 році – ​Нобелівську премію за відкриття важливих принципів медикаментозної терапії (блокада адренорецепторів і гістамінорецепторів). Із 1992 по 2006 рік Дж. Блек був ректором (Chancellor) університету в Данді (University of Dundee, Шотландія), що нині має його ім’я. Загалом сер Дж. Блек був автором ≈200 робіт, які мали фундаментальне значення для теоретичної та практичної медицини.

Отже, 60 років тому завдяки роботі Дж. Блека перший адреноблокатор пропранолол увійшов до клінічної практики. З того часу синтезовані нові β-блокатори з іншими властивостями, яких не мав пропранолол: селективність, внутрішня симпатоміметична активність, гідрофобність, додатковий вазодилатувальний ефект. Доказовою медициною з організацією численних великих досліджень (ASCOT, BCAPS, CAPRІCORN, CIBIS, COMET, COPERNICUS, FEMINA, GISSI, HAPPY, IMAGE, IPPPSH, ISIS, MDC, MERIT-HF, MRC, MOCHATIBBS, PRECISE, RESOLVD, REVERT, SENIORS, TIBET, TIMI тощо) була переконливо та достовірно доведена здатність β-блокаторів знижувати смертність і частоту гострих серцево-судинних подій у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, гострим і перенесеним раніше інфарктом міокарда, хронічною серцевою недостатністю (рівень доказів 1А), стенокардією напруги (1В), тахіаритміями (1С) (Радченко О.М., 2010).

Проте неселективний (без внутрішньої симпатоміметичної активності) ліпофільний β-блокатор пропранолол, синтезований під особистим керівництвом нобелівського лауреата Дж. Блека, зберігає свої тверді позиції у практичній медицині, особливо в некардіальних пацієнтів. До некардіальних показань до застосування β-блокаторів і, зокрема, неселективного пропранололу, належать нейроциркуляторна дистонія, гіпервентиляційний синдром, мігрень, тирео­токсикоз, портальна гіпертензія, алкогольна абстиненція, страх публічних виступів, есенціальний тремор, вазовагальні синкопи, неврогенні розлади сечовипускання (Радченко О.М., 2010), ­аутизм (Sagar-Ouriaghli I., Lievesley K., Santosh P.J., 2018), гемангіоми в дітей (Wu Y., Zhao P., Song W., Lu W., Dai T., Wang L., 2023).
! Особливо важливим є застосування пропранололу для зменшення вираженості портальної гіпертензії (у дозі 0,01 1 р/добу тривало), оскільки 3-річне спостереження за 201 пацієнтом із портальною гіпертензією показало зменшення ризику декомпенсації цирозу та загальної смертності в групі неселективних β-блокаторів (16 vs 27%) (Tapper E.B., Parikh N.D., 2023).

У світлі сьогоднішніх реалій України увагу привертає застосування пропранололу для лікування посттравматичного стресового розладу (Szeleszczuk Ł., Frączkowski D., 2022).

Дуже цікавою та остаточно не дослідженою є здатність пропранололу підвищувати протигрибкову активність азолів (Mayandi V., Kang W.T., Ting D.S.J., Goh E.T.L., Lynn M.N., Aung T.T. et al., 2023), здійснювати антикоронавірусну активність, пригнічувати активність фактора патогенного ангіогенезу (Thaler M., Salgado-Benvindo C., Leijs A., Tas A., Ninaber D.K., Arbiser J.L. et al., 2023), а також підвищувати ефективність лікування пацієнтів із тяжкими опіками (Rehou S., de Brito Monteiro L., Auger C., Knuth C.M., Abdullahi A., Stanojcic M. et al., 2023).

В основу відкриття Дж. Блеком будови Н₂-гістамінових рецепторів і синтезу їхніх блокаторів лягло уявлення про зв’язок між гастрином та гістаміном, обидва з яких є потужними стимуляторами кислотоутворення й обидва синтезуються в слизовій оболонці шлунка (Black J.W., 1988). Про роботу над цією проблемою в своїй нобелівській лекції Дж. Блек писав так: «Клінічною проблемою були виразки шлунка та дванадцятипалої кишки. Я довго думав над цією задачею, коли працював з Адамом Смітом (Adam Smith; 1953 рік) над дією 5-гідрокситриптаміну на шлункову секрецію. Було виявлено, що безпосередня причина виразки – ​надмірна продукція кислоти, але природа фактора, який її зумовлював, була невідомою. Єдиним зрозумілим фактом було те, що пацієнти з виразками дванадцятипалої кишки мали підвищену секреторну відповідь на гістамін, що було основою діагностичного тесту. Проблема лікування полягала в тому, що лише хірургічне втручання (в ті часи це була часткова гастректомія) було ефективним. Потенційна цінність антихолінергічних препаратів на кшталт атропіну була різко знижена через їхні побічні ефекти. Антациди стимулювали загоєння виразок, але лише при клінічно неприйнятних режимах прийому» (Black J.W., 1988). Ще MacIntosh у 1938 році висловив думку, що саме гістамін є остаточним стимулятором шлункової секреції при подразненні блукального нерва, а Code (1965), Rosengren і Kahlson (1972) поширили цю ідею на гастрин. У 1964 році Дж. Блек переконався, що гістамін має власні рецептори впливу на шлункову секрецію, тому можливо знайти та синтезувати новий вид хімічних речовин – ​селективний антагоніст гістаміну. В 1972 році ним був синтезований буримамід – ​перший антагоніст H₂-рецепторів, який в експерименті не діяв на зумовлену гістаміном вазодилатацію, однак у здорових добровольців спричиняв висипи на шкірі, кон’юнктивальну вазодилатацію, тобто зв’язувався з обома типами гістамінових рецепторів, що стало певною несподіванкою для вчених. Одразу після цього був синтезований циметидин, який і почав використовуватися в клініці.

До Н₂-блокаторів рецепторів гістаміну належать циметидин, ранітидин, фамотидин, нізатидин. Основні та плейотропні ефекти Н₂-блокаторів рецепторів гістаміну продовжують досліджуватися. Із клінічного погляду мають значення описані під їхнім впливом підвищення смертності в пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (Zhang X.S., Cai W.K., Wang P., Xu R., Yin S.J., Huang Y.H. et al., 2023), ефективна профілактика стрес-виразкування в пацієнтів кардіохірургії (Mekhail A., Young P., Mekhail A.M., Tinawi G., Haran C., Clayton N., Galvin S., 2023), а також певна антиоксидантна дія (Biedrzycki G., Wolszczak-Biedrzycka B., Dorf J., Michalak D., Żendzian-Piotrowska M., Zalewska A. et al., 2023), що відкриває нові напрями для використання препаратів цієї групи.

Важливо, що в клітинах серця Н₂-гістамінові рецептори мають багато спільних властивостей та ефектів із β-адренергічними рецепторами; вони належать до суперродини рецепторів, пов’язаних із G-білками (GPCR), тому стимуляція Н₂-гістамінових рецепторів також спричиняє позитивні інотропний та хронотропний ефекти, схожі на результат активації β-адренергічних рецепторів. Це дозволяє провести паралелі між фундаментальними напрямами фармакології, якими займався нобелівський лауреат Дж. Блек. Саме «Життя в дослідженні нових ліків» Дж. Блека та його фундаментальні дослідження, які ще чекають на своїх послідовників, поклало початок ері синтезу і раціонального патогенетичного клінічного використання блокаторів клітинних рецепторів (β-адренергічних, Н₂-гістамінових), що має вирішальне значення для внутрішньої медицини.

На завершення хотілося б навести ще одну цитату з нобелівської лекції Дж. Блека, де він надав рекомендації науковцям-дослідникам, закликаючи їх до спостережливості, ретельності та постійного вдосконалення: «Як фармакологи-аналітики ми можемо побачити із властивостей нової молекули те, що дозволяє нам техніка біодослідження, яке ми використовуємо. Властивості самого дослідження незрозуміло як викривляють наш погляд і неясною мірою. Наш єдиний захист проти цього полягає у безперервному покращенні техніки та дизайну експерименту в надії на те, що поєднання декількох технік покращить надійність нашого бачення» (Black J.W., 1988).

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (565), 2024 р