Комбинированная терапия при диабетической нейропатии

Приблизительно у половины пациентов с сахарным диабетом (СД) развивается диабетическая сенсомоторная полинейропатия (ДСПН), которая может сопровождаться мучительной нейропатической болью. ДСПН также ассоциируется с повышением общей заболеваемости и смертности, что является существенной проблемой (D. Zieger, 2011).

По определению, ДСПН – ​это симмет­ричная сенсомоторная полинейропатия, зависящая от длины нервов и ассоциирующаяся с хронической гипергликемией, метаболическими расстройствами, кардиоваскулярным риском и микроваскулярными нарушениями. Наиболее исследованными метаболическими отклонениями при развитии ДСПН являются шунтирование полиола, образование конечных продуктов избыточного гликозилирования (КПИГ), а также общее увеличение оксидативного стресса вследствие формирования избытка активных форм кислорода (АФК) и уменьшения антиоксидантной защиты (Dyck P. J. et al., 2011). Оксидативный стресс связан не только со снижением функции чувствительных и вегетативных сердечных нервов, но и с повышением смертности пациентов (Ziegler D. et al., 2015).
На данный момент разработаны две терапевтические концепции ДСПН: патогенетическая и симптоматическая. Патогенетическое лечение нацелено на обратное развитие, остановку или отсрочку прогрессирования нейропатического повреждения. Основными стратегиями данного подхода являются адекватный контроль гликемии, коррекция таких факторов риска, как артериальная гипертензия и дислипидемия, а также угнетение аномальных метаболических процессов, возникающих вследствие оксидативного стресса (Martin C. L. et al., 2014; Genuth S. et al., 2015).
Средствами патогенетического лечения с доказанной эффективностью являются ингибитор альтернативных путей метаболизма глюкозы бенфотиамин и антиоксидант α-липоевая кислота (АЛК) (Varkonyi T. et al., 2013; Ziegler D. et al., 2007; Thornalley P. J. et al., 2007).
В свою очередь, симптоматические методы лечения направлены на облегчение нейропатической боли. Согласно большинству рекомендаций с этой целью в качестве терапии первой линии используются трициклические антидепрессанты (ТЦА; амитриптилин), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (дулоксетин) и α₂δ-лиганды (габапентин, прегабалин) (Spallone V., 2012). В таблице представлены препараты, наиболее важные в лечении ДСПН.

Актуальность комбинированной терапии
Согласно большинству рекомендаций, купирование боли обычно начинается с монотерапии (Spallone V., 2012). Однако болеутоляющие препараты очень часто обладают ограниченным действием и могут вызывать дозозависимые побочные эффекты. Возможными причинами терапевтической неэффективности медикаментов являются несоответствующая дозировка и ненадлежащая длительность лечения (Varkonyi T. et al., 2013). Комбинированная терапия улучшает эффективность лечения вследствие аддитивного или потенцирующего действия препаратов, их взаимодополняющих свойств (например, в условиях совместного применения обезболивающего медикамента и средства для патогенетического лечения), а также снижает количество побочных эффектов, так как препараты могут использоваться в меньших дозах, чем при монотерапии.

Характеристика препаратов, применяемых в монотерапии ДСПН
Медикаменты для патогенетического лечения направлены против механизмов, ответственных за развитие нейропатии и, соответственно, нейропатической боли. Бенфотиамин (S-бензоилтиамин-О-монофосфат), предшественник тиамина, увеличивает ферментативную активность транскетолазы, перенаправляя субстраты глюкозы на пентозофосфатный путь окисления. Это вещество также блокирует родственные метаболические пути, индуцируемые гипергликемией, в том числе полиоловый, гексозаминовый и диацилглицероловый, а также образование КПИГ (Hammes H. P. et al., 2003; Berrone E. et al., 2006; Brownlee M., 2009; Varkonyi T. et al., 2013). Более того, исследования in vitro на трех разных линиях клеток почек подтвердили, что бенфотиамин обладает антиоксидантным действием (Scmid U. et al., 2008). Доказательства указывают на высокую эффективность коротких высокодозовых (600 мг/сут) курсов перорального применения бенфотиамина в улучшении нейропатических симптомов, вибрационной чувствительности и скорости проведения импульса по нервным волокнам (Stracke H. et al., 1996, 2008; Haupt E. et al., 2005; Kepler P. et al., 2011). Специфических побочных эффектов подобного лечения на данный момент не выявлено.
Еще один препарат для патогенетического лечения, АЛК, благодаря многочис­ленным антиоксидантным и противовоспалительным свойствам предупреждает или уменьшает проявления диабетической нейропатии (Papanas N. et al., 2014).
Что касается симптоматического лечения, то оно нацелено на облегчение боли при нейропатии и не влияет на патогенетические процессы, непосредственно вызывающие повреждение нервов (Varkonyi T. et al., 2013).
Габапентин подтвердил свою эффективность в отношении быстрого снижения боли и улучшения качества сна (Morello C. M. et al., 1999; Perez H. E. et al., 2000). Лечение этим препаратом хорошо переносится, хотя часто и отмечаются такие побочные эффекты, как головокружение или сонливость. Важным моментом является необходимость титрации дозы.
Прегабалин также эффективно уменьшает болевые ощущения и ассоциированные с болью симптомы, например нарушения сна. Наилучшим эффектом обладает доза 300-600 мг/сут; в связи с линейной фармакокинетикой и быстрым действием титрации дозы прегабалина не требуется. Как и в случае габапентина, побочные эффекты включают головокружение и сонливость, а также периферические отеки и увеличение массы тела, хотя ни одно из указанных явлений нельзя считать тяжелым (Varkonyi T. et al., 2013).
Дулоксетин часто применяется в симп­томатическом лечении ДСПН в связи с высокой эффективностью и хорошей переносимостью. Этот препарат селективно угнетает пресинаптический обратный захват серотонина и норэпинефрина, таким образом увеличивая доступность этих нейротрансмиттеров в спинальных нервных структурах, ингибирующих болевые сигналы.
ТЦА используются при нейропатической боли на протяжении десятилетий (Ziegler D., 2009). В исследовании H. Kaur и соавт. (2011) амитриптилин продемонстрировал эффективность, подобную таковой дулоксетина, однако частота побочных эффектов была выше.
Результативными при нейропатической боли являются и опиоиды, в том числе морфин, оксикодон (Gimbel J. S. et al., 2003; Watson C. P. et al., 2003), трамадол (Harati Y. et al., 1998, 2000; Sindrup S. H. et al., 1999) и тапентадол (Schwartz S. et al., 2011), хотя сомнения в их эффективности при длительном применении, а также возникновение под их влиянием зависимости и толерантности привели к тому, что в большинстве рекомендаций препараты этой группы отнесены ко второй линии терапии боли (Spallone V., 2012).

Возможные терапевтические комбинации для лечения ДСПН
Две вышеупомянутые стратегии лечения – ​патогенетическая и симптоматическая – ​предполагают три вида комбинированной терапии.
• Комбинация медикаментов для патогенетического лечения. Были опробованы несколько комбинаций бенфотиамина и/ или АЛК.
– Комбинации с бенфотиамином. Наи­более изученные комбинации бенфотиамина включают витамины В₆ и В₁₂. В первом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролированном исследовании применения бенфотиамина как компонента комбинированной терапии изучалась комбинация высокой дозы бенфотиамина (320 мг/сут) и комплекса витаминов группы В у пациентов с ДСПН вследствие СД 1 и 2 типа. Это исследование выявило статистически значимое улучшение по таким показателям, как ощущение боли (р<0,01) и чувствительность, а также значительное повышение вибрационной чувствительности по сравнению с соответствующими показателями на фоне плацебо (Ledermann H. et al., 1989). В следующем испытании изучали ту же комбинацию препаратов с одним отличием – ​меньшей дозой бенфотиамина (120 мг/сут). Такая терапия привела к значительному улучшению скорости проведения импульса по нервным волокнам и обнаружила тенденцию к улучшению показателей вибрационной чувствительности (Stracke H. et al., 1996). В еще одной научной работе оценивалось дозозависимое действие той же комбинации бенфотиамина с витаминами В₆ и В₁₂ и монотерапии бенфотиамином. Участники (n=36) были случайным образом распределены на 3 группы 6-недельного лечения: бенфотиамин 320 мг/сут + витамины В₆ и В₁₂, бенфотиамин 120 мг/сут + витамины В6 и В12, монотерапия бенфотиамином в низкой дозе (150 мг/сут). Состояние пациентов значительно улучшилось уже через 3 нед лечения с дальнейшей позитивной динамикой до конца исследования. Хотя во всех группах наблюдались значительное улучшение вибрационной чувствительности и снижение боли, эти эффекты были наиболее выраженными в группе высокой дозы бенфотиамина (Winkler G. et al., 1999).
– Комбинации с АЛК. Подобные комбинации описаны в 2 метаанализах китайских исследований. Первый метаанализ, сравнивавший комбинированное лечение АЛК и метилкобаламином с монотерапией последним, выявил, что назначение 300-600 мг АЛК 1 р/сут внутривенно в сочетании с 500-1000 мкг метилкобаламина 1 р/сут внутривенно или внутримышечно на протяжении 2-4 нед привело к более выраженному уменьшению нейропатических симптомов и увеличению скорости проведения импульса по нервным волокнам (Xu Q. et al., 2013). Другой метаанализ, в котором оценивали комбинацию метилкобаламина и простагландина Е1 с тройной терапией (вышеназванные препараты + АЛК), обнаружил более высокую клиническую эффективность тройной терапии (Jiang D. Q. et al., 2015). Недавнее проспективное нерандомизированное исследование рассматривало эффекты сочетания АЛК и супероксиддисмутазы. Было показано уменьшение боли и увеличение скорости нервного проведения под влиянием подобного лечения (Bertolotto F. et al., 2012). Вместе с тем для точной оценки влияния таких комбинаций необходимо организовать более крупное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролированное испытание.
– Комбинации бенфотиамина с АЛК. Касательно комплексной патогенетической терапии известно только одно небольшое исследование, оценивавшее влияние 4-недельного перорального назначения бенфотиамина (600 мг/сут) и АЛК (120 мг/сут) на патогенез осложнений, вызванных АФК (Du X. et al., 2008). Примененное в испытании лечение позволило контролировать выработку КПИГ и обеспечило снижение на 70% активности простациклинсинтазы у пациентов с СД 1 типа. Несмотря на положительные результаты, полученные в этой работе, для обоснования терапевтических рекомендаций необходимо более обширное испытание с соответствующим дизайном.
– Комбинации L-метилфолата, метилкобаламина и пиридоксаль‑5-фосфата. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролированное мультицентровое исследование с участием 214 пациентов с СД 2 типа выявило снижение симптомов через 24 нед применения комбинации, сопровождавшееся значимым улучшением статуса по шкале общей оценки симптомов нейропатии NTSS‑6 (Fonseca V. A. et al., 2013). Недавно опубликованное открытое исследование также подтвердило значительное снижение симптоматики по NTSS‑6 у пациентов с СД в результате 12-недельной терапии этой комбинацией (Trippe B. S. et al., 2016).
• Комбинации препаратов для патогенетического и симптоматического лечения. Известно только одно исследование, в котором подобная комбинированная терапия сравнивалась с симптоматическим лечением. В этом открытом рандомизированном контролированном испытании оценивались эффект монотерапии прегабалином (150 мг/сут) и таковой комбинации прегабалина (150 мг/ сут), метилкобаламина (1500 мкг/сут) и АЛК (200 мг/сут). В результате оказалось, что тройная терапия уменьшала боль, в то же время улучшая качество сна и функцию нервов. Ограничениями данной работы являются небольшое количество пациентов (n=30) и доза АЛК меньше рекомендуемой (600 мг/сут) (Vasudevan D. et al., 2014).
• Комбинации препаратов для симптоматического лечения. Поскольку подобные методы лечения включают препараты первой линии, рекомендуемые большинством руководств, в отношении их применения существует значительно больше исследований.
– Комбинации с габапентином. В рандомизированном двойном слепом исследовании было показано более выраженное купирование боли на фоне меньшего количества побочных эффектов при использовании габапентина в сочетании с нортриптилином по сравнению с монотерапией габапентином. Комбинация габапентина с морфином также оказалась более результативной в снижении боли, чем монотерапия и плацебо, однако сопровождалась большим количеством побочных эффектов (Gilron Y. et al., 2009). Плацебо-контролированное исследование M. Hanna и соавт. (2008) продемонстрировало, что добавление оксикодона к габапентину ведет к более выраженному снижению боли без увеличения количества побочных эффектов, типичных для опиоидной терапии.
– Комбинации с прегабалином. Трехмесячное открытое проспективное мультицентровое исследование, включавшее более 400 пациентов, показало, что сочетание прегабалина с оксикодоном улучшало качество жизни пациентов. Авторами также было обнаружено, что и комбинированная терапия, и монотерапия оксикодоном были более эффективны в снижении боли, чем монотерапия прегабалином (Gatti A. et al., 2009). В противоположность этому 4-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролированное исследование C. S. Zin и соавт. (2009) не выявило отличий в контроле боли между группой сочетания прегабалина с оксикодоном и группой монотерапии прегабалином. Восьминедельное проспективное открытое мультицентровое исследование (n>220) отметило лучший контроль боли при совместном применении прегабалина с 5% лидокаиновым пластырем, что, однако, сопровождалось, большим количеством нежелательных явлений (Baron R. et al., 2009). В исследовании S. Tesfaye и соавт. (2013), больные, не отвечавшие на монотерапию прегабалином или дулоксетином, были переведены на лечение комбинацией этих медикаментов (прегабалин 300 мг/сут + дулоксетин 60 мг/сут) либо на монотерапию теми же препаратами в больших дозах. Оказалось, что комбинированная терапия не обладала существенными преимуществами над высокодозовой терапией в контроле боли, хотя и отличалась хорошей переносимостью.
– Комбинации с дулоксентином. Двенадцатинедельное открытое исследование R. J. Tanenberg и соавт. (2011) включало более 400 пациентов с ДСПН с неадекватным ответом на габапентин, которые были рандомизированы в группы монотерапии дулоксетином, прегабалином и лечения комбинацией дулоксетина и габапентина. Монотерапия дулоксетином и его комбинация с габапентином оказались значительно более эффективными у пациентов с ДСПН, чем изолированное использование прегабалина. При этом отличий в частоте возникновения побочных эффектов не выявлено.

Рекомендации по лечению ДСПН
В рекомендациях Международного нейропатического консенсуса в г. Торонто указан следующий алгоритм лечения пациентов с ДСПН, сопровождающейся болью: после оптимизации гликемического контроля терапия первой линии должна включать антидепрессант (ТЦА или дулоксетин) либо антиконвульсант (габапентин или прегабалин) (Tesfaye S. et al., 2010, 2011). В случае неэффективености терапии первой линии возможно применение комбинации препаратов. Больные, не отвечающие на лечение препаратами первой линии, могут нуждаться в коротких курсах опиоидов либо опиоидоподобных медикаментов, например трамадола или оксикодона контролированного высвобождения. Консенсус характеризует внутривенное применение АЛК как единственный эффективный патогенетический подход (Scmid U. et al., 2008; Varkonyi T. et al., 2013). Рекомендации Европейской федерации неврологических обществ, Международной группы специалистов по диабетической нейропатии, Американской академии неврологии также фокусируются на симптоматической терапии ДСПН.

Выводы
Большинство руководств по лечению ДСПН не содержат положений касательно использования препаратов для патогенетического лечения, в том числе АЛК и бенфотиамина, несмотря на доказательства, свидетельствующие в пользу положительного влияния этих медикаментов на течение диабетической нейропатии. Согласительные документы рекомендуют начинать лечение препаратами первой линии в виде монотерапии, хотя несколько исследований продемонстрировали большую эффективность комбинированных схем. Возможно, отсутствие подобных рекомендаций объясняется небольшим числом испытаний для каждой отдельной комбинации, а также ограниченным количеством участников и малой продолжительностью этих испытаний. Отмеченные преимущества комбинированной терапии в совокупности с клиническим опытом успешного применения сочетаний медикаментов при нейропатической боли подтверждают необходимость проведения дополнительных тщательных исследований. В перспективе исследования лечебных подходов в случае ДСПН должны включать сравнение с плацебо или с монотерапией для установления эффективности и безопасности комбинированной терапии.
Таким образом, ввиду влияния на причины дисфункции нейронов патогенетическая направленность должна быть неотъемлемым свойством любой назначаемой комбинации препаратов. В связи с приведенными выше доказательствами необходимо расширить применение комбинированной терапии в ежедневной клинической практике.

Varkonyi T., Czupryniak L., Gurieva I. et al. Combination therapy in diabetic neuropathy. Diabetes Stoffw Herz 2016; 25: 163-170.

Перевела с англ. Лариса Стрильчук