Антибактериальная терапия инфекционных обострений хронического бронхита: роль антибиотиков и муколитиков

В последнее время в отечественных изданиях опубликовано много статей, касающихся применения антибиотиков при инфекционных обострениях хронического бронхита (Ю.И. Фещенко с соавт., 2000; Т.А. Перцева с соавт., 2001; А.Я. Дзюблик с соавт., 2002; С.С. Симонов с соавт., 2003; Ю.М. Мостовой с соавт., 2003 и др.). В первую очередь, это обусловлено актуальностью самой проблемы. Известно, что в структуре назначений антибактериальных препаратов одно из ведущих мест занимает хронический бронхит (ХБ). По данным зарубежных авторов, примерно половина случаев обострения ХБ связана с инфекцией и требует назначения антибиотиков (S. Saint et al., 1995; С.В. Яковлев с соавт., 2002). С момента одной из первых публикаций, посвященной эффективности антибиотиков при обострении ХБ (N. Anthonisen et al.,1987), прошло уже более 15 лет, но до сих пор в литературе не прекращается дискуссия относительно эффективности и преимуществ того или иного класса антибактериальных препаратов у пациентов с обострением ХБ, места и роли сопутствующей терапии, рациональности назначения различных комбинированных препаратов и т.д.

Нам кажется целесообразным посвятить данную статью основным положениям, касающимся назначения антибактериальных препаратов у пациентов с обострением ХБ с позиции доказательной медицины, а именно, как и когда назначать антибиотики, какой из антибиотиков предпочтителен в определенной ситуации, целесообразно ли комбинировать антибиотики с муколитическими препаратами и т.д.

Нужно ли назначать антибиотики при обострении ХБ? До 80-х годов прошлого века ответ на этот вопрос был неоднозначным. Это обусловливала, с одной стороны, высокая частота спонтанной ремиссии, которая наблюдается у 60-90% больных с обострением ХБ (С.В. Яковлев с соавт., 2002), с другой стороны, отсутствовали четкие доказательства эффективности антибиотиков по сравнению с плацебо у данной категории больных. В 1987 году впервые опубликованы результаты клинического плацебо контролируемого исследования (N. Anthonisen et al., 1987), в котором четко показано, что применение антибиотиков у пациентов с обострением ХБ приводит к более быстрому исчезновению симптомов обострения, сокращению длительности обострения и увеличению интервала между очередными обострениями. Причем, эти различия оказались статистически достоверными по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. После этого вопрос об эффективности антибиотиков у пациентов с обострением ХБ был закрыт. В настоящее время считается, что с позиций доказательной медицины антибактериальная терапия при инфекционных обострениях ХБ является обоснованной и клинически оправданной (Л.И. Дворецкий, 2002). В более позднем исследовании показано, что неназначение антибиотиков при обострении ХБ может приводить к прогрессивному ухудшению легочных функций (J. Christopher, 2002).

Когда назначать антибиотики? Необоснованное назначение антибактериальных препаратов при обострении ХБ не только не приносит пользы больному, но зачастую и вредит ему. Учитывая длительность заболевания и возникновение частых обострений (до 3-4 раз в году), антибактериальная «нагрузка» на больного при каждом обострении может нарастать, при этом опасность клинических неудач лечения возрастает прямо пропорционально частоте назначения антибиотиков за счет возможного развития резистентности возбудителей. Поэтому, принимая решение о назначении антибиотиков у конкретного пациента с обострением ХБ, необходимо помнить, во-первых, о высокой частоте спонтанной ремиссии, во-вторых, о том, что около 30% случаев обострения ХБ обусловлены вирусами гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальными, риновирусами и др. (Л.С. Страчунский и соавт., 2000; M. Miravilles et al., 1999), при которых эффективность антибактериальной терапии не доказана. И, наконец, о том, что максимальная эффективность антибиотика при обострении ХБ наблюдается только у пациентов с наличием трех основных симптомов обострения: одышки, увеличения количества мокроты и ее гнойного характера. При наличии двух из этих трех симптомов эффективность антибиотиков маловероятна, при одном симптоме антибиотики не эффективны и не показаны. Только наличие трех основных симптомов обострения может быть оправданием для назначения антибактериальных препаратов у пациентов с ХБ.

Критерии выбора антибиотиков. Проблема выбора антибиотиков при обострении ХБ ограничена обычно тремя основными критериями: природной активностью антибиотиков против основных возбудителей обострения, уровнем приобретенной резистентности возбудителей к данной группе препаратов в стране или регионе и клинической эффективностью антибиотика у пациентов с обострением ХБ, доказанной в контролируемых сравнительных исследованиях. Последнему критерию уделяется все больше внимания, так как назначение устаревших, малоэффективных антибиотиков, с недоказанной эффективностью приводит к увеличению частоты неудач лечения, хроническому носительству инфекции, назначению повторных курсов антибактериальной терапии и повышению уровня резистентности возбудителей.

Группы антибиотиков. С точки зрения доказательной медицины, только три класса антибиотиков рекомендуют для использования у пациентов с обострением ХБ. Это – b-лактамы (амоксициллин, амоксициллин/клавулановая кислота, цефалоспорины ІІ поколения), макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин и др.) и фторхинолоны, преимущественно нового поколения (левофлоксацин и моксифлоксацин). Для выявления значимых различий в клинической эффективности того или иного антибиотика в исследованиях должны участвовать несколько тысяч пациентов. До настоящего времени результатов таких исследований нет. Согласно данным метаанализов, оценивающих эффективность различных антибиотиков у пациентов с обострением ХБ, все указанные классы антибиотиков (b-лактамы, макролиды и фторхинолоны) одинаково эффективны у данной категории больных (S. Saint et al., 1995; J. Harnett et al., 2002; B. Barsic et al., 2002).

Результаты проведенного метаанализа по оценке эффективности и безопасности различных антибиотиков в лечении пациентов с обострением ХБ позволили сделать вывод, что азитромицин так же эффективен, как и другие антибиотики (макролиды, b-лактамы, фторхинолоны) в лечении данной категории больных (J. Harnett et al., 2002).

Комплайенс пациентов. В последние годы комплайенсу пациентов при лечении различной патологии, в том числе и инфекций органов дыхания, уделяется много внимания. Этот вопрос остается актуальным для врачей не только Украины, но и многих зарубежных стран. При инфекциях органов дыхания, особенно в амбулаторной практике пациенты часто не выполняют полностью назначений врача и самостоятельно прекращают прием лекарственых препаратов при улучшении состояния (M.E. Pichichero, 2001). Результаты исследований показывают, что через 6-7 дней после начала терапии, только 20-30% пациентов продолжают прием антибиотиков (D. Pavic-Sladolijev et al., 1999). Несоблюдение пациентами режима приема антибиотиков может приводить к увеличению частоты неудач в лечении, повторному назначению антибактериальных препаратов и росту резистентности микроорганизмов. Cледовательно, при одинаковой антибактериальной эффективности разных классов антибактериальных препаратов при инфекционном обострении ХБ предпочтение следует отдавать такому антибиотику, прием которого будет сопровождаться максимальным комплайенсом пациентов. В этом плане, наилучший комплайенс следует ожидать от приема азитромицина (Сумамед, производство компании «Плива», Хорватия), прием которого 1 раз в сутки в течение трех дней не уступает по своей эффективности всем антибиотикам, показанным для купирования симптомов обострения ХБ.

Этиология обострения ХБ. У 50-80% пациентов причиной обострения ХБ являются инфекции (С.Н. Авдеев и соавт., 2000; Л.С. Страчунский и соавт., 2000), бактериальная этиология обострения отмечается у 50-70% больных (J. Harnett et al., 2002). Среди возбудителей, вызывающих обострение ХБ, основными являются Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, на долю которых приходится 60-80% бактериальных обострений (A. Anzueto, 1999; J. Southard et al., 1999). Выбирая антибиотик для эмпирической терапии обострения ХБ, необходимо, в первую очередь, помнить об этих трех возбудителях. Если стартовый антибиотик не обладает высокой активностью в отношении, например, гемофильной палочки, основного возбудителя инфекционного обострения бронхита, то его назначение во многих случаях не будет эффективным. Это касается такого антибиотика, как эритромицин,  который имеет природно низкую активность в отношении гемофильной палочки по сравнению с респираторными фторхинолонами, новыми макролидами и амоксициллин/клавулановой кислотой.

Пути введения антибиотиков. В связи с тем, что в большинстве случаев течение обострения ХБ нетяжелое, предпочтение следует отдавать антибиотикам для перорального применения. Продолжительность антибактериальной терапии, как правило, не менее 7-10 дней (Л.И. Дворецкий, 2002). В последние годы показана возможность достижения такой же эффективности при коротких курсах антибиотикотерапии, например в течение пяти дней (C. Langan et al., 1998; R. Wilson et al., 1999; S. Chodosh et al., 2000). Исключением является азитромицин, который можно применять с такой же эффективностью у данной категории больных трехдневным курсом (Б.Е. Нонников, 1995; Л.С. Страчунский, 2001).

При терапии азитромицином в течение 3-5 дней необходимо меньшее количество принимаемых таблеток, чем при лечении другими антибиотиками (7-10 дней), что особенно важно для пациентов с частыми обострениями ХБ. Хорошая переносимость азитромицина сводит к минимуму частоту развития побочных эффектов (J. Harnett et al., 2002).

Сопутствующая терапия обострений ХБ: роль и место муколитиков. Известно, что одним из звеньев патогенеза бронхолегочных заболеваний является нарушение дренажной функции бронхов, что связано, прежде всего, с избыточным образованием и повышением вязкости бронхиального секрета, ухудшением его эвакуации. Перистальтика мелких бронхов и колебания ресничек мерцательного эпителия более крупных бронхов и трахеи не всегда в состоянии обеспечить адекватный дренаж бронхов, особенно при присоединении инфекции. Компенсаторное увеличение слизеобразования, изменения качественного и количественного состава бронхиального секрета способствуют адгезии микроорганизмов к слизистой бронхов, что создает благоприятные условия для их размножения. Следовательно, в комплексной терапии обострений ХБ часто приходится прибегать к мероприятиям, направленным на разжижение мокроты, снижение ее адгезивных свойств и улучшение дренажной функции бронхов. С этой целью используют активную регидратацию, муколитики и отхаркивающие препараты, массаж, постуральный дренаж, дыхательную гимнастику и т.д. Применение муколитических препаратов в составе комплексной терапии обострений ХБ исследовалось неоднократно. По мнению многих исследователей, эффективность этой группы лекарственных средств невелика и их применение может быть оправдано лишь у больных с вязкой трудноотделяемой мокротой (А.Г. Чучалин, 2004). В литературе имеются данные об эффективности применения при обострении ХБ таких препаратов, как бромгексин (N. Lemy-Debois et al., 1978), амброксол (D. Olivieri et al., 1987; U.H. Cegla, 1988; D.F. Barattini et al., 1989), N-ацетилцистеин (G. Boman et al., 1983; N.C. Hansen et al., 1994; D. Nowak et al., 1999) и карбоцистеин (M. Grilage et al., 1985; C. Grassi et al., 1994). Причем, этот эффект был выявлен как при их профилактическом применении (снижение частоты обострений), так и при сочетании с антибактериальными препаратами (более быстрый регресс симптомов, сокращение длительности заболевания и т.д.) (J. Peralta et al., 1987; F.E. Fraschini et al., 1988). В недавно опубликованном Кокрановском обзоре, посвященном оценке эффективности муколитической терапии при хроническом бронхите и ХОЗЛ в фазе обострения, показано, что применение муколитиков у данной категории больных приводит к уменьшению частоты возникновения, длительности обострений и длительности антибактериальной терапии по сравнению с плацебо. Эти различия были статистически достоверными по сравнению с плацебо (Cochrane Library, 2004, Issue 2).

Сочетанное применение антибиотиков и муколитиков при обострении ХБ. Среди всех муколитиков только бромгексин и амброксол обладают свойствами повышать концентрацию b-лактамных антибиотиков (амоксициллин, цефалоспорины) и макролидов в бронхиальном секрете, альвеолах и легочной ткани (N. Principi et al., 1986; J. Spatola et al., 1987; J. Peralta et al., 1987; F. Paganin et al.,1995). Эти свойства впервые выявлены у бромгексина (H. Burgi et al., 1968).

Сочетание амброксола с антибиотиками групп макролидов и бета-лактамов приводит к статистически достоверному повышению концентрации антибиотиков в бронхиальном секрете и легочной ткани (F. Franchini et al.,1988).

После появления на фармацевтических рынках многих стран мира производного бромгексина – амброксола (Лазолван, компания «Берингер Ингельхайм»), который превосходит бромгексин по скорости наступления эффекта и клинической эффективности, интерес к бромгексину в плане сочетания его с антибиотиками значительно снизился.

Первое сообщение о том, что амброксол с антибиотиками приводит к повышению концентрации антибиотиков в бронхиальном секрете, опубликовано еще в 1981 году после проведения ряда экспериментальных исследований (J.C.M. Wiemeyer et al., 1981). Впоследствии эти данные были подтверждены у пациентов с острыми и хроническими инфекциями органов дыхания как у взрослых, так и у детей (N. Principi et al., 1986; J.P. Neria et al., 1992; J. Germouty et al., 1987; D.Peralta et al., 1987; F. Fraschini et al., 1988). При сочетанном применении макролидных или b-лактамных антибиотиков с амброксолом у пациентов с обострением ХБ облегчалось отхождение мокроты, быстро снижалась температура тела и интенсивность кашля по сравнению с пациентами, принимавшими только  антибиотики (J. Germouty et al., 1987; P. Fernandes-Bonetti, 1993).

Результаты проведенных исследований  показали, что  cочетанное применение амброксола с антибиотиками,  группы b-лактамов и макролидов способствует повышению концентрации антибактериальных препаратов в очаге инфекции.  При этом частота развития побочных эффектов не повышается (F. Franchini et al., 1998). По мнению авторов исследований, более быстрое исчезновение симптомов обострения и ускорение выздоровления пациентов явились результатами совместного применения антибиотиков с амброксолом.

У пациентов с ХБ в фазе обострения сочетанное применение амброксола с антибиотиками приводит к статистически достоверному снижению количества бронхиального секрета, его вязкости и интенсивности кашля по сравнению с группой пациентов, принимавших только антибактериальные препараты (J. Germouty et al., 1987).

Таким образом, результаты многочисленных клинических испытаний по сочетанному применению различных антибиотиков и амброксола свидетельствуют о высокой эффективности такой терапии. Доказанная эффективность азитромицина и амброксола при обострении ХБ может стать хорошей предпосылкой для их совместного применения. Сочетание азитромицина (Сумамеда) и амброксола (Лазолвана) способно привести к быстрому устранению симптомов обострения ХБ, ускорять процесс выздоровления пациентов и сокращать продолжительность их лечения.