Современная фармакотерапия неалкогольной жировой болезни печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) отмечается у трети всего населения и двух третьих пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Наиболее опасная ее форма, известная как неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), характеризуется некрозом гепатоцитов, воспалением и зачастую фиброзом. Наличие фиброза свидетельствует о прогрессирующем течении и может приводить к развитию цирроза печени.

Наряду с ожирением, достигшим в XXI веке масштабов пандемии, увеличивается и заболеваемость НАЖБП, характеризующейся печеночным стеатозом, инсулинорезистентностью и часто сопутствующим преддиабетом или диабетом [7]. Клинически значимой более тяжелой формой НАЖБП, ассоциирующейся с дольковым воспалением, некрозом гепатоцитов и зачастую с фиброзом, является НАСГ и формирующиеся на его фоне фиброз и цирроз печени, который является второй по частоте причиной трансплантации печени в США [30, 44, 59].

Фактическая распространенность НАЖБП точно не известна в связи с отсутствием высоконадежных неинвазивных диагностических анализов крови и визуализирующих методов. В исследованиях с использованием магнитно-резонансной томографии и спектроскопии заболеваемость НАЖБП среди населения в целом составила 34%, хотя была гораздо выше у пациентов с ожирением [58]. Даже при нормальных значениях печеночных трансаминаз наличие сахарного диабета (СД) 2 типа дополнительно увеличивает риск развития НАСГ у пациентов с ожирением, хотя достоверных данных об его истинной распространенности нет. В сравнительно небольшом исследовании 103 пациентов с СД 2 типа и нормальными значениями трансаминаз частота НАЖБП составила 50%, причем более чем у половины из них был выявлен НАСГ [41, 42]. В большом популяционном исследовании с участием 3041 субъекта среднего возраста из Роттердама, которым поводился ультразвуковой скрининг и транзиторная эластография, было показано, что 17,2% пациентов с СД 2 типа имели выраженный фиброз печени [25]. Это очень тревожный факт, по-скольку повышенная заболеваемость и смертность при НАСГ от цирроза, гепатоцеллюлярной карци- номы и кардиоваскулярных заболеваний тесно связаны с тяжестью фиброза печени.

Краеугольным камнем профилактики и лечения НАСГ остается модификация образа жизни. Гистологическое улучшение при НАСГ прямо пропорционально количеству потерянного веса. Потеря ~5% общей массы тела может улучшить метаболические расстройства, однако для значимого воздействия на НАСГ необходимо снижение веса на ≥7-10%. Снижение массы тела менее 5% приводит лишь к незначительному уменьшению содержания жира в печени, тогда как потеря веса на 7-10% связана со значимым (на 40-80%) уменьшением количества печеночного жира, некроза гепатоцитов и воспаления [6, 19, 56]. Средства для снижения массы тела специфического воздействия на печень не оказывают, тем не менее они помогают в потере веса и вторично снижают активность НАСГ [29, 33, 57]. Бариатрическая хирургия улучшает метаболические и гистологические нарушения у пациентов с НАСГ прямо пропорционально количеству потерянного веса и может приводить к разрешению гистологических проявлений у 70-90% пациентов. При этом фиброз печени подвергается обратному развитию в 30-50% случаев [26, 29].

Фармакотерапия

Поскольку большинство пациентов испытывают затруднения в потере веса, зачастую возникает необходимость в использовании целенаправленной фармакотерапии. Лечение НАЖБП включает в себя активное управление факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (такими как ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия и СД) и специфическое лечение НАСГ. В настоящее время нет ни одного препарата для лечения НАСГ, утвержденного и рекомендованного Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA). Тем не менее большое число фармакологических агентов сейчас находятся в стадии углубленных клинических исследований. Обзор этих препаратов представлен ниже.

Антиоксиданты и пищевые добавки

Считается, что эти препараты уменьшают оксидативный стресс в гепатоцитах у пациентов с активным стеатогепатитом, хотя точный механизм их действия точно не определен. За исключением витамина Е, для многих из этих соединений не проводились крупномасштабные рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) на людях.

Витамин Е

Витамин Е является антиоксидантом, который, предположительно, воздействует на различные факторы, включая трансформирующий фактор роста бета 1 (TGFβ1), рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPARs) и несколько генов, регулирующих апоптоз [44, 58]. В двух РКИ сообщалось о гистологических результатах лечения НАСГ у взрослых и детей [27, 47]. У взрослых с НАСГ применение витамина Е в дозе 800 МЕ/сут в течение 96 недель приводило к значительному улучшению гистологической картины, однако разрешение НАСГ не достигло статистической значимости. У педиатрических пациентов с НАСГ применение витамина Е сопровождалось уменьшением баллонной дегенерации гепатоцитов [27]. Хотя доза витамина Е (800 МЕ/сут), используемая в этих исследованиях, в общем показала свою безопасность, его долгосрочная безопасность и эффективность при НАСГ пока окончательно не установлены. Также не проводилось его изучение у пациентов с СД 2 типа, выраженным поражением печени или циррозом. Большое беспокойство в отношении безопасности при длительном приеме витамина Е вызывает повышение риска развития геморрагического инсульта и рака простаты [24].

Селен

У пациентов с НАСГ повышены маркеры оксидативного стресса плазмы крови, которые обратно пропорционально связаны с количеством поступающих с пищей антиоксидантов, таких как витамин Е, витамин С и селен. Также было отмечено, что уровень селена в волосах у пациентов с НАСГ был ниже, чем у пациентов с простым стеатозом [37]. В эксперименте на мышах диета с обогащенными селеном пробиотиками оказывала гепатопротективное действие в отличие от диеты с высоким содержанием жира, а также улучшала гистологическую картину печени [36]. Вопрос, сохраняют ли данные наблюдения значимость для людей, требует уточнения, поскольку РКИ у пациентов с НАСГ не проводились.

Бетаин

Бетаин представляет собой побочный продукт переработки сахарной свеклы, также он является антиоксидантом и широко используется в лечении НАЖБП/НАСГ, главным образом в виде пищевых добавок. Считается, что он уменьшает уровень S-аденозилгомоцистеина, предотвращая таким образом повышение гомоцистеина. Несмотря на то, что бетаин доказал свою эффективность в лечении стеатоза на нескольких животных моделях, монотерапия бетаином не показала положительных результатов в отношении НАЖБП/НАСГ в РКИ у людей [1, 23]. FDA пока не рекомендует бетаин в качестве специфического лечения пациентов с НАСГ.

Аминокислоты с разветвленной цепью

Три незаменимых аминокислоты с разветвленной цепью (АРЦ) – лейцин, L-изолейцин и L-валин – содержатся в пищевых добавках. Предполагается их значительное участие в регуляции метаболизма глюкозы и липидов. АРЦ необходимы для быстрого промежуточного переноса углеродных субстратов с целью окисления в митохондриальном цикле трикарбоновых кислот. Сывороточный уровень АРЦ повышается при инсулинорезистентности и СД 2 типа и снижается при потере веса в результате бариатрических операций. Исследования на мышах показали, что назначение пищевых добавок, обогащенных АРЦ, может приостановить прогрессирование НАСГ за счет уменьшения оксидативного стресса, прежде всего, путем подавления стресса эндоплазматического ретикулума. Аналогично диета с высоким содержанием белка по сравнению с диетой с высоким содержанием жира уменьшает стеатоз, выраженность которого обратно пропорциональна содержанию в печени производных АРЦ. Предполагается, что полученные из валина АРЦ являются антистеатозным медиатором высокобелковых диет [15, 53].

Антигипергликемические средства

Метформин

Метформин – это инсулиносенситайзер, применяемый в качестве терапии 1 линии при лечении СД 2 типа. В ранних неконтролируемых исследованиях метформина у пациентов с НАЖБП было указано на гистологическое улучшение, однако в большей степени это было связано с сопутствующей потерей веса, чем с действием самого препарата [31]. Эти данные были подтверждены в более поздних исследованиях и обобщены в нескольких метаанализах [43]. В целом, при лечении НАСГ метформин неэффективен, но применим в качестве терапии 1 линии при сопутствующем СД 2 типа.

Терапия, основанная на инкретинах

Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) стали привлекательным терапевтическим вариантом у пациентов с НАСГ и ожирением и/или СД 2 типа, учитывая их способность влиять на снижение массы тела и уменьшение уровня глюкозы в крови. Они не подвергаются быстрой инактивации циркулирующей дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4), что способствует повышению секреции инсулина, снижению постпрандиального уровня глюкагона и потере веса путем воздействия на центральную нервную систему [57].

Некоторые РКИ показали потенциальные преимущества агонистов рецептора ГПП-1 у пациентов с СД. В метаанализе 6 рандомизированных клинических испытаний значительное снижение сывороточных трансаминаз и стеатоза печени наблюдалось при приеме повышенных доз лираглутида (1,8 мг), а эффект был тесно связан со снижением показателя массы тела [3]. В наиболее успешном на сегодняшний день исследовании существенное гистологическое улучшение наблюдалось у 52 пациентов с НАСГ, получавших лираглутид в дозе 1,8 мг в день в течение 48 недель. Разрешение НАСГ имело место у 39% пациентов, принимавших лираглутид по сравнению с 9% в группе плацебо, и только у незначительного числа пациентов, принимавших лираглутид, наблюдалось прогрессирование фиброза печени [4]. Лечение приводило к значительному снижению массы тела и улучшению гликемического контроля у пациентов с СД 2 типа (около одной трети).

Ингибиторы дипептидилпептидазы­-4

Эта группа веществ вызывает снижение уровня глюкозы, главным образом, блокируя ДПП-4, которая разрушает ГПП-1. Несмотря на это, их эффективность в отношении НАЖБП/НАСГ не была тщательно изучена, хотя имеются данные о положительных результатах при исследовании экспериментальных моделей диабета у мышей [50]. В небольших клинических исследованиях с ситаглиптином сообщалось о снижении уровня аланин-аминотрансферазы в плазме [23]. Лечение видалглиптином в течение 6 мес также приводило к умеренному снижению сывороточных трансаминаз и стеатоза печени (от 7,3 до 5,3%) [32].

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа

Эти вещества препятствуют реабсорбции глюкозы в проксимальных почечных канальцах, заметно снижая уровень глюкозы в плазме. Их прием приводит к небольшому снижению массы тела, вероятно, в результате потери калорий на фоне глюкозурии. Интерес к данной группе препаратов возник благодаря исследованию их эффективности при стеатогепатите у животных [20]. В результате лечения канаглифлозином или дапаглифлозином уменьшается уровень сывороточных аминотрансфераз, хотя исследования, определяющие их влияние на гистологию печени, не проводились [5]. Имеются также данные о снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, что представляет интерес в связи с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с НАЖБП [6].

Тиазолидиндионы

Тиазолидиндионы модулируют фактор транскрипции PPAR-γ, который значительно влияет на эффекты инсулина, метаболизм глюкозы, воспаление и биологию адипоцитов [51]. Многие из этих эффектов связаны с большим количеством рецепторов PPAR-γ в жировой ткани. Однако они также присутствуют и в других тканях, вовлеченных в метаболизм глюкозы и липидов, например печени. Лечение НАСГ пиоглитазоном зачастую сопровождается увеличением уровня адипонектина плазмы и повышением чувствительности к инсулину в жировой ткани, печени и скелетных мышцах [10]. Тиазолидиндионы предотвращают прогрессирование СД 2 типа у пациентов с преддиабетом [12]. Этот эффект, возможно, связан с их способностью уменьшать стеатоз печени. Недавнее долгосрочное исследование 101 пациента с СД 2 типа и НАСГ подтвердило безопасность и эффективность пиоглитазона при таком сочетании [10].

Пиоглитазон улучшал чувствительность к инсулину в жировой ткани, печени и мышцах, как и гистологическую картину при последовательных биопсиях печени через 18 и 36 мес. Следует отметить, что средние показатели фиброза улучшились по сравнению с плацебо, что свидетельствует о влиянии на фиброгенез и способности пиоглитазона изменять естественное течение заболевания. Лечение в течение более 3 лет было в целом безопасным, несмотря на прибавку в весе ~3 кг, что не требовало прекращения лечения ни у кого из пациентов. Иногда увеличение веса происходит в результате задержки жидкости.

В редких случаях может развиваться застойная сердечная недостаточность, когда лечение проводится у пациентов с недиагностированной диастолической дисфункцией или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе. Иногда может возникать потеря костной массы у женщин, что следует контролировать. Недавнее долгосрочное проспективное исследование не подтвердило связи между приемом пиоглитазона и раком мочевого пузыря, в то же время в ряде исследований сообщалось об уменьшении спектра злокачественных опухолей при его использовании [6, 29].

Гиполипидемические средства

Омега­-3-полиненасыщенные жирные кислоты

Существует давняя убежденность в том, что омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты способны редуцировать стеатоз печени и уменьшать провоспалительные реакции при НАЖБП/НАСГ за счет активации PPARs и повышения регуляции некоторых генов, участвующих в окислении жирных кислот. Это представление было подтверждено небольшими, неконтролируемыми исследованиями, в которых сообщалось о снижении сывороточных трансаминаз и стеатоза печени [11]. Однако недавние более крупные РКИ были в целом отрицательными и не показали значительной роли омега-3-полиненасыщенных жирных кислот в лечении НАСГ [38, 48, 49].

Лекарственные средства, снижающие уровень холестерина: статины, эзетимиб и колесевелам

Большинство исследований препаратов, влияющих на метаболизм холестерина, таких как статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) или эзетимиб (ингибитор абсорбции холестерина в кишечнике) были невысокого качества и не проводились непосредственно у пациентов с подтвержденным биопсией НАСГ [14, 33]. Хотя некоторые небольшие краткосрочные исследования и указывали на снижение уровня трансаминаз либо на обратное развитие стеатоза, большинство из них не описывали гистологию печени. Существует согласованное мнение, что статины не улучшают гистологию при НАСГ, но могут безопасно назначаться для уменьшения сердечно-сосудистых рисков [7, 8].

В небольших открытых исследованиях эзетимиба также сообщалось о снижении уровня трансаминаз и стеатоза печени при отсутствии влияния на фиброз [9, 13, 60]. В японских руководствах по лечению НАСГ 2015 года в качестве возможного лечения гиперхолестеринемии при НАЖБП (уровень С) рекомендован эзетимиб, хотя в целом маловероятно, что он оказывает значительное воздействие на гистологию печени при НАСГ. В заключение необходимо отметить, что ни ниацин, ни колесевелам не влияют на снижение стеатоза печени при НАЖБП [16].

Агонисты рецепторов активаторов пролиферации пероксисом альфа (PPAR-α): фибраты

В моделях на мышах с НАСГ активация PPAR-α оказывает противовоспалительный эффект и может применяться на различных стадиях НАЖБП. Активация PPAR-α снижает уровень триглицеридов в плазме и увеличивает количество холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) посредством различных механизмов, включающих усиление бета-окисления, активацию липопротеинлипазы, модуляцию липогенеза в печени и стимуляцию синтеза основных компонентов липопротеинов высокой плотности – аполипопротеинов АІ и AII. Однако, несмотря на их многочисленные влияния на метаболизм липидов, они не улучшают чувствительность к инсулину в жировой ткани, печени или скелетных мышцах [6].

Отличительной чертой дислипидемии, связанной с НАЖБП/НАСГ, является высокий уровень триглицеридов в плазме в сочетании с низкой концентрацией ХС ЛПВП и увеличение количества аполипопротеина В и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). В последнее время стало очевидно, что липидный профиль, который обычно измеряется в клинике, не учитывает нарушения обмена липопротеинов у пациентов с НАЖБП, у которых аполипопротеин В в плазме повышен по сравнению с аполипопротеином АІ, а ЛПНП имеют меньший размер частиц независимо от наличия ожирения или тяжести стеатогепатита. Активация печеночных PPAR-α- зависимых механизмов фенофибратом при добавлении к статинам уменьшает выраженность сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с СД 2 типа, у которых уровень триглицеридов плазмы >200 мг/дл и снижен уровень ХС ЛПВП.

Несколько исследований с фенофибратом у пациентов с НАЖБП, используемым самостоятельно или вместе со статинами, в целом показали отсутствие влияния на улучшение чувствительности к инсулину в печени, снижение уровня трансаминаз, уменьшение содержания триглицеридов в печени и улучшение гистологии печени при НАСГ [17]. По сравнению с исследованиями на животных, когда активация PPAR-α способствовала снижению выраженности стеатогепатита и даже фиброза печени, отсутствие эффективности фибратов у людей может быть связано с более низкой активностью агонистов PPAR-α, используемых для клинических испытаний. Новый селективный агонист PPAR-α (К-877), который показывает более эффективное снижение уровня триглицеридов, чем фенофибрат, сейчас находится в фазе 2 клинических испытаний. У 423 пациентов с гипертриглицеридемией он значительно уменьшал уровень печеночных ферментов при добавлении к статину, что является многообещающим наблюдением и заслуживает дальнейшего изучения в лечении НАЖБП/НАСГ.

Двойные агонисты рецепторов активаторов пролиферации пероксисом (α/γ и α/δ)

Некоторые PPAR-α/γ (мураглитазар, тезаглитазар, рагаглитазар) были исследованы в клинических испытаниях при лечении СД 2 типа, но ни один из препаратов не прошел дальше фазы 3 из-за повышенного риска развития сердечно-сосудистых нарушений, увеличения массы тела и отеков. Следует отметить, что ни один из этих препаратов не разрабатывался для лечения НАСГ и даже не проходил испытания с этой целью. Напротив, к элафибранору (GFT505), двойному агонисту PPAR с активностью α и δ, проявляется активный интерес, связанный с его применением при НАСГ [6]. Это средство сочетает эффекты PPAR-α, которые в первую очередь повышают метаболизм липидов (т.е. активируют транспорт жирных кислот в печени, окисление и повышение уровня ЛПВП), с эффектами PPAR-δ, которые больше направлены на гомеостаз глюкозы за счет повышения чувствительности к инсулину и торможения образования глюкозы в печени.

На моделях грызунов с НАСГ элафибранор уменьшает накопление триглицеридов в печени, воспаление гепатоцитов и фиброгенез [52]. В фазе 2 РКИ у пациентов со смешанной дислипидемией, ожирением и/или преддиабетом элафибранор улучшал атерогенную дислипидемию, как наблюдалось ранее при активации PPAR-α, но с более выраженным влиянием на метаболизм глюкозы и уровни трансаминаз [6, 29].

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Пентоксифиллин представляет собой неселективный ингибитор фосфодиэстеразы, уменьшающий при НАСГ действие такого провоспалительного медиатора, как фактор некроза опухоли.

В двух небольших исследованиях с парными биопсиями печени у пациентов с НАСГ одно исследование было отрицательным, тогда как в другом наблюдалось улучшение стеатоза, долькового воспаления и фиброза (улучшение у 7 из 20 пациентов) [61]. Совсем недавно, несмотря на подающие надежды доклинические исследования, в фазе 2 РКИ новый ингибитор фосфодиэстеразы-4 ASP9831 не повлиял ни на уровни трансаминаз, ни на биомаркеры воспаления, подвергая сомнению будущее использование такого подхода при НАСГ [54].

Препараты желчных кислот / агонисты фарнезоидного рецептора

Урсодезоксихолевая кислота

Несмотря на то, что начальные небольшие исследования с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) показали снижение уровня трансаминаз и стеатоза печени у пациентов с НАЖБП, крупное РКИ не выявило гистологического улучшения по сравнению с плацебо после 2-летней терапии УДХК пациентов с НАСГ [28]. Поэтому руководства не рекомендуют использование препаратов УДХК для лечения НАСГ [7, 8].

Арамхол

В фазе 2 РКИ конъюгат жирной кислоты и желчной кислоты 3β-арахидил-амидо, 7α-12α-дигидрокси, 5β-холановая кислота (Арамхол) умеренно снижал (приблизительно на 10%) содержание триглицеридов в печени у пациентов с НАСГ спустя 3 мес применения [46]. Препарат с более высокой дозировкой в настоящее время проходит испытание (Clinicaltrials.gov NCT02279524).

Обетихолевая кислота

Обетихолевая кислота представляет собой синтетический агонист фарнезоидного Х-рецептора (ФХР), важнейшего ядерного рецептора, регулирующего гомеостаз желчных кислот, глюкозы и холестерина. Исследования на животных продемонстрировали, что обетихолевая кислота изменяет печеночную экспрессию многих генов, связанных с активностью ФХР. На животных моделях с НАЖБП/НАСГ обетихолевая кислота продемонстрировала повышение чувствительности печени к инсулину и снижение глюконеогенеза, улучшение стеатоза печени, воспаления и фиброза [6, 29]. В недавнем многоцентровом РКИ (FLINT) Tetri и соавт. изучали эффективность обетихолевой кислоты (25 мг/день) по сравнению с плацебо у пациентов с НАСГ [35].

Лечение обетихолевой кислотой уменьшало стеатоз, баллонную дегенерацию гепатоцитов, дольковое воспаление у 46% по сравнению с 21% пациентов в группе плацебо (p=0,0002) и уменьшало фиброз на 35% по сравнению с 19% в группе плацебо (p=0,004). Определенное разочарование вызывает то, что разрешение НАСГ не было достигнуто у значительной части пациентов (только 22% в группе обетихолевой кислоты по сравнению с 13% в группе плацебо, p=0,08). Некоторые из общих побочных эффектов, о которых сообщалось в связи с использованием обетихолевой кислоты, включали зуд (у трети пациентов) и неблагоприятный холестериновый профиль в сыворотке крови (повышение ХС ЛПНП и снижение ХС ЛПВП), что вызывает обеспокоенность в отношении долгосрочных рисков развития сердечно-сосудистых событий и подвергает сомнению использование этого препарата в будущем. В настоящее время проводится крупное многоцентровое исследование для определения долговременной безопасности и эффективности обетихолевой кислоты при НАСГ.

Лекарственные средства для снижения веса

Орлистат, ингибитор панкреатической липазы, доступен как в виде безрецептурного препарата (60 мг), так и рецептурного (120 мг). Он не имеет специфических лечебных эффектов, но при НАСГ способствует снижению уровня трансаминаз и резистентности к инсулину, а также улучшает гистологию печени пропорционально величине потерянного веса [19]. При стратификации в соответствии со снижением веса у пациентов, потерявших 9% и более массы тела (n=16), уменьшался стеатоз печени, баллонная дегенерация и воспаление (p<0,001) по сравнению с теми, кому не удалось этого достичь (n=25).

В других исследованиях также сообщается об уменьшении стеатоза печени либо улучшении гистологической картины [21]. Лоркасерин является селективным агонистом рецепторов серотонина 2c (5HT2c) и супрессантом аппетита, который снижает вес приблизительно на 4% за год [18]. При ретроспективном исследовании пациентов с ожирением с наличием или без СД 2 типа на основании объединенных данных, полученных в результате трех крупных РКИ с использованием лоркасерина для снижения веса, сообщается, что лечение лоркасерином в дозе 10 мг/день через 52 недели приводило к умеренному снижению уровня трансаминаз (на 2,4% по сравнению с увеличением до 3% в группе плацебо). Это привело к улучшению профиля кардиоваскулярных рисков у 60% пациентов по сравнению с 40% в группе плацебо [33]. Приблизительно 5% потерю веса через 12 мес можно ожидать у пациентов, получавших терапию налтрексоном/бупропионом [140].

Умеренное снижение уровня трансаминаз наблюдалось у пациентов, потерявших приблизительно 10% массы тела и прошедших курс лечения в течение 56 недель с применением более высоких доз [57]. Об аналогичной потере веса приблизительно на 10% по сравнению с плацебо через 1 год сообщалось при использовании комбинации симпатомиметического амина фентермина и противоэпилептического препарата с длительным высвобождением – топирамата в максимальных дозах (15 мг/92 мг) [2]. Кроме того, высокая доза лираглутида (3 мг в день) была одобрена FDA для лечения ожирения (со снижением веса на 8,5% в течение 56 недель) [40].

Предстоят клинические испытания более высоких доз лираглутида при НАСГ, принимая во внимание то, что в исследовании LEAN лираглутид в дозе 1,8 мг в день демонстрировал многообещающие результаты [4]. Как было рассмотрено выше, положительный эффект при НАСГ следует ожидать от любого из этих препаратов, вызывающих ~10% снижение веса, однако ни один из них не был тщательно исследован в РКИ у пациентов с НАСГ.

Антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ

В исследованиях на животных антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ улучшают активность фибробластов и фиброз, подавляя активацию звездчатых клеток печени, которые экспрессируют рецепторы к ангиотензину первого типа. Некоторые исследования свидетельствовали об их эффективности у пациентов с гепатитом С, но не при НАСГ [39]. В небольшом пилотном исследовании назначение лосартана (50 мг/день) в течение 48 недель у 7 пациентов с НАСГ привело к снижению циркулирующих маркеров фиброза печени, плазменного уровня TGF-β и уменьшению некротического воспаления в печени и фиброза у четырех пациентов.

Другое небольшое РКИ сообщает о нормализации уровня трансаминаз и уменьшении стеатоза через 20 мес по сравнению с исходными при лечении телмисартаном или валсартаном, хотя не было группы больных с плацебо для более точной оценки эффективности лечения [6]. Японские руководства рекомендуют антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ для лечения пациентов с НАСГ и сопутствующей гипертензией [58]. Однако в наиболее убедительном на сегодняшний день исследовании 137 пациентов с подтвержденным НАСГ Torres и соавт. не обнаружили никакого дополнительного эффекта от комбинации росиглитазона и лосартана (50 мг/день) по сравнению с монотерапией розиглитазоном [6]. Таким образом, маловероятно, что эта группа препаратов будет применяться для лечения НАСГ.

Современное ведение больных с НАСГ

Краеугольным камнем медицинского ведения НАСГ остается раннее выявление и вмешательство, так как на поздних стадиях заболевания печени успех от лечения менее вероятен. Следует консультировать пациентов в отношении снижения веса и физических упражнений, несмотря на то, что долгосрочный успех от одного только стиля жизни остается неясным [29].

Обнадеживает, однако, что вполне достижимая степень потери веса (≥8-10%) улучшает гистологию печени. Необходимо все же проведение проспективных контролируемых исследований для определения оптимальной стратегии изменения образа жизни, способов улучшения приверженности терапии и долгосрочного эффекта, места новых препаратов для снижения веса и оптимального подхода к бариатрической хирургии у пациентов с НАСГ. Поскольку значительное число пациентов с НАЖБП/НАСГ имеют также диагноз СД, необходимы более конкретные рекомендации по скринингу пациентов с СД 2 типа, такие же, которые в настоящее время существуют для микрососудистых осложнений СД (ретинопатии, нейропатии и нефропатии). Кроме того, поскольку у многих пациентов с СД имеет место НАЖБП, скрининг у таких пациентов должен быть двунаправленным, с проведением в плановом порядке. В контексте лечения СД в будущих исследованиях надо также выяснить роль оптимального гликемического контроля при НАСГ, как это было сделано для микро-сосудистых осложнений диабета.

Несмотря на успехи в модификации образа жизни, у многих пациентов тем не менее будет эффективным фармакологическое вмешательство на раннем этапе лечения, чтобы остановить прогрессирование заболевания и предупредить осложнения сердечно-сосудистых заболеваний. В таблице приведены обобщенные рекомендации по ведению пациентов с НАЖБП/НАСГ.

Еще раз подчеркнем, что ни один из рассмотренных выше препаратов не одобрен FDA для лечения НАСГ. Недавние исследования показывают, что продолжительный прием пиоглитазона является безопасным и эффективным и что тиазолидиндионы станут для НАСГ тем же, чем сегодня является метформин для СД 2 типа – терапией 1-й линии и основой для комбинированного лечения. Пиоглитазон также может применяться для лечения стеатогепатита у пациентов без диабета [6, 29]. В дополнение к пиоглитазону лираглутид показал хороший профиль безопасности и эффективности в недавнем клиническом испытании преимущественно у пациентов без диабета [4], но, возможно, он также эффективен и у пациентов с СД 2 типа. В будущих исследованиях необходимо определить роль гликемического контроля при НАСГ, так как это было сделано для микрососудистых осложнений при СД 1 и 2 типов.

Витамин Е (800 мг/день) является одним из вариантов лечения пациентов с подтвержденным НАСГ без диабета [6, 29]. Однако имеется давняя обеспокоенность при его длительном применении относительно рака простаты и сердечно-сосудистых нарушений, кроме того он не был исследован у пациентов с НАСГ и СД 2 типа или циррозом. Статины не должны применяться в качестве специфического лечения НАСГ, но могут использоваться в этой группе пациентов для лечения атерогенной дислипидемии. Между тем многое еще необходимо сделать для усовершенствования подходов к лечению пациентов с НАСГ со стороны гепатологов и еще больше – среди врачей общей практики и эндокринологов. Результаты недавнего стандартизированного опроса показывают, что в реальной практике ведение пациентов существенно отличается от имеющихся данных и официально опубликованных руководств [45].

К примеру, хотя биопсия печени и является золотым стандартом диагностики НАСГ, используется она недостаточно в связи с ограничением имеющихся средств для лечения. При наличии показаний в повседневной практике витамин Е прописывается только в 70% случаев, а пиоглитазон – только в 14% [10]. Около 25% врачей назначают пиоглитазон или витамин Е при НАСГ без подтверждения биопсией, а метформин применяют так же часто, как и пиоглитазон, несмотря на отсутствие доказательств его эффективности при НАСГ. Эти данные отчетливо указывают на необходимость дополнительного образования специалистов здравоохранения в этой области. Таким образом, в настоящее время мы находимся в преддверии новой эпохи в ведении НАЖБП, когда повышение информированности, раннее вмешательство и сочетание эффективного изменения образа жизни с фармакологическими подходами радикально изменит течение заболевания.

Литература

1. Abdelmalek M.F., Sanderson S.O., Angulo P., Soldevila-Pico C., Liu C., Peter J. et al. Betaine for nonalcoholic fatty liver disease: results of a randomized placebo-controlled trial. Hepatology 2009; 50: 1818-26.

2. Allison D.B., Gadde K.M., Garvey W.T., Peterson C.A., Schwiers M.L., Najarian T. et al. Controlled-release phentermine/topiramate in severely obese adults: a randomized controlled trial (EQUIP). Obesity (Silver Spring) 2012; 20 (2): 330-42.

3. Armstrong M.J., Houlihan D.D., Rowe I.A., Clausen W.H., Elbrond B., Gough S.C. et al. Safety and efficacy of liraglutide in patients with type 2 diabetes and elevated liver enzymes: individual patient data meta-analysis of the LEAD program. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37 (2): 234-42.

4. Armstrong M.J., Gaunt P., Aithal G.P., Barton D., Hull D., Parker R. et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with nonalcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, doubleblind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2016; 387 (10019): 679-90.

5. Bailey C.J., Gross J.L., Pieters A., Bastien A., List J.F. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 375: 2223-33.

6. Barb D., Portillo-Sanchez P., Cusi K. Pharmacological management of nonalcoholic fatty liver disease. Metabolism Clinical and Experimental 2016; 65: 1183-1195.

7. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., Diehl A.M., Brunt E.M., Cusi K. et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology 2012; 142 (7): 1592-609.

8. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., Diehl A.M., Brunt E.M., Cusi K. et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012; 55 (6): 2005-23.

9. Chan D.C., Watts G.F., Gan S.K., Ooi E.M., Barrett P.H. Effect of ezetimibe on hepatic fat, inflammatory markers, and apolipoprotein B-100 kinetics in insulin-resistant obese subjects on a weight loss diet. Diabetes Care 2010; 33: 1134-9.

10. Cusi K., Orsak B., Bril F., Lomonaco R., Hecht J., Ortiz-Lopez C. et al. Long-term piogltazone treatment for patients with NASH and prediabetes or T2DM: a randomized controlled trial. Ann Intern Med 2016 [in press].

11. Dasarathy S., Dasarathy J., Khiyami A., Yerian L., Hawkins C., Sargent R. et al. Double-blind randomized placebo-controlled clinical trial of omega 3 fatty acids for the treatment of diabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol 2015; 49: 137-44.

12. DeFronzo R.A., Tripathy D., Schwenke D.C., Banerji M., Bray G.A., Buchanan T.A. et al. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2011; 364: 1104-15.

13. Enjoji M., Machida K., Kohjima M., Kato M., Kotoh K., Matsunaga K. et al. NPC1L1 inhibitor ezetimibe is a reliable therapeutic agent for non-obese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Lipids Health Dis 2010; 9: 29.

14. Eslami L., Merat S., Malekzadeh R., Nasseri-Moghaddam S., Aramin H. Statins for non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2013; 12: CD008623.

15. Garcia Caraballo S.C., Comhair T.M., Houten S.M., Dejong C.H., Lamers W.H., Koehler S.E. High-protein diets prevent steatosis and induce hepatic accumulation of monomethyl branched-chain fatty acids. J Nutr Biochem 2014; 25 (12): 1263-74.

16. Fabbrini E., Mohammed B.S., Korenblat K.M., Magkos F., McCrea J., Patterson B.W. et al. Effect of fenofibrate and niacin on intrahepatic triglyceride content, very low-density lipoprotein kinetics, and insulin action in obese subjects with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95 (6): 2727-35.

17. Fernandez-Miranda C., Perez-Carreras M., Colina F., Lopez-Alonso G., Vargas C., Solis-Herruzo J.A. A pilot trial of fenofibrate for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Dig Liver Dis 2008; 40 (3): 200-5.

18. Fidler M.C., Sanchez M., Raether B., Weissman N.J., Smith S.R., Shanahan W.R. et al. A one-year randomized trial of lorcaserin for weight loss in obese and overweight adults: the BLOSSOM trial. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96 (10): 3067-77.

19. Harrison S.A., Fecht W., Brunt E.M., Neuschwander-Tetri B.A. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: a randomized, prospective trial. Hepatology 2009; 49 (1): 80-6.

20. Hayashizaki-Someya Y., Kurosaki E., Takasu T., Mitori H., Yamazaki S., Koide K. et al. Ipragliflozin, an SGLT2 inhibitor, exhibits a prophylactic effect on hepatic steatosis and fibrosis induced by choline-deficient l-amino acid-defined diet in rats. Eur J Pharmacol 2015; 754: 19-24.

21. Hussein O., Grosovski M., Schlesinger S., Szvalb S., Assy N. Orlistat reverse fatty infiltration and improves hepatic fibrosis in obese patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Dig Dis Sci 2007; 52 (10): 2512-9.

22. Iwasaki T., Yoneda M., Inamori M., Shirakawa J., Higurashi T., Maeda S. et al. Sitagliptin as a novel treatment agent for non-alcoholic fatty liver disease patients with type 2 diabetes mellitus. Hepatogastroenterology 2011; 58: 2103-5.

23. Kawakami S., Han K.H., Nakamura Y., Shimada K., Kitano T., Aritsuka T. et al. Effects of dietary supplementation with betaine on a nonalcoholic steatohepatitis (NASH) mouse model. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 2012; 58 (5): 371-5.

24. Klein E.A., Thompson Jr I.M., Tangen C.M., Crowley J.J., Lucia M.S., Goodman P.J. et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2011; 306: 1549-56.

25. Koehler E.M., Plompen E.P., Schouten J.N., Hansen B.E., Darwish Murad S., Taimr P. et al. Presence of diabetes mellitus and steatosis is associated with liver stiffness in a general population: the Rotterdam study. Hepatology 2016; 63 (1): 138-47.

26. Lassailly G., Caiazzo R., Buob D., Pigeyre M., Verkindt H., Labreuche J. et al. Bariatric surgery reduces features of nonalcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients. Gastroenterology 2015; 149 (2): 379-88 [quiz e15-6].

27. Lavine J.E., Schwimmer J.B., Van Natta M.L., Molleston J.P., Murray K.F., Rosenthal P. et al. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA 2011; 305 (16): 1659-68.

28. Lindor K.D., Kowdley K.V., Heathcote E.J., Harrison M.E., Jorgensen R., Angulo P. et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology 2004; 39 (3): 770-8.

29. Lomonaco R., Sunny N.E., Bril F., Cusi K. Nonalcoholic fatty liver disease: current issues and novel treatment approaches. Drugs 2013; 73 (1): 1-14.

30. Loomba R., Sanyal A.J. The global NAFLD epidemic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10 (11): 686-90.

31. Loomba R., Lutchman G., Kleiner D.E., Ricks M., Feld J.J., Borg B.B. et al. Clinical trial: pilot study of metformin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29: 172-82.

32. Macauley M., Hollingsworth K.G., Smith F.E., Thelwall P.E., Al-Mrabeh A., Schweizer A. et al. Effect of vildagliptin on hepatic steatosis. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 1578-85.

33. Mehal W.Z., Fain R., Glicklich A., Li Y., Shanahan W., Soliman W. Lorcaserin Improves the NASH Clinical Score in the Majority of High-Risk Patients: a Retrospective Analysis of Three Phase 3 Studies. Hepatology 2014; 61: 427A.

34. Musso G., Gambino R., Cassader M., Pagano G. A metaanalysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2010; 52: 79-104.

35. Neuschwander-Tetri B.A., Loomba R., Sanyal A.J., Lavine J.E., Van Natta M.L., Abdelmalek M.F. et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, nonalcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385: 956-65.

36. Nido S.A., Shituleni S.A., Mengistu B.M., Liu Y., Khan A.Z., Gan F. et al. Effects of selenium-enriched probiotics on lipid metabolism, antioxidative status, histopathological lesions, and related gene expression in mice fed a high-fat diet. Biol Trace Elem Res 2015.

37. Pan D., Huang H. Hair selenium levels in hepatic steatosis patients. Biol Trace Elem Res 2013; 152 (3): 305-9.

38. Parker H.M., Johnson N.A., Burdon C.A., Cohn J.S., O’Connor H.T., George J. Omega-3 supplementation and non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2012; 56: 944-51.

39. Paschos P., Tziomalos K. Nonalcoholic fatty liver disease and the reninangiotensin system: implications for treatment. World J Hepatol 2012; 4 (12): 327-31.

40. Pi-Sunyer X., Astrup A., Fujioka K., Greenway F., Halpern A., Krempf M. et al. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weightmanagement. N Engl J Med 2015; 373 (1): 11-22.

41. Portillo P.Y., Yavuz S., Bril F., Cusi K. Role of insulin resistance and diabetes in the pathogenesis and treatment of nonalcoholic fatty Liver disease. Curr Hepatol Rep 2014; 13: 159-70.

42. Portillo-Sanchez P., Bril F., Maximos M., Lomonaco R., Biernacki D., Orsak B. et al. High prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus and normal plasma aminotransferase levels. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 2231-8.

43. Ratziu V., Caldwell S., Neuschwander-Tetri B.A. Therapeutic trials in nonalcoholic steatohepatitis: insulin sensitizers and related methodological issues. Hepatology 2010; 52: 2206-15.

44. Rinella M.E. Nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review. JAMA 2015; 313: 2263-73.

45. Rinella M.E., Lominadze Z., Loomba R., Charlton M., NeuschwanderTetri B.A., Caldwell S.H. et al. Practice patterns in NAFLD and NASH: real life differs from published guidelines. Therap Adv Gastroenterol 2016; 9 (1): 4-12.

46. Safadi R., Konikoff F.M., Mahamid M., Zelber-Sagi S., Halpern M., Gilat T. et al. The fatty acid-bile acid conjugate Aramchol reduces liver fat content in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12 (12): 2085-91 [e1].

47. Sanyal A.J., Chalasani N., Kowdley K.V., McCullough A., Diehl A.M., Bass N.M. et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010; 362 (18): 1675-85.

48. Sanyal A.J., Abdelmalek M.F., Suzuki A., Cummings O.W., Chojkier M. Group E-AS. No significant effects of ethyl-eicosapentanoic acid on histologic features of nonalcoholic steatohepatitis in a phase 2 trial. Gastroenterology 2014; 147: 377-84.

49. Scorletti E., Bhatia L., McCormick K.G., Clough G.F., Nash K., Hodson L. et al. Effects of purified eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids in nonalcoholic fatty liver disease: results from the WELCOME study. Hepatology 2014; 60: 1211-21.

50. Shirakawa J., Fujii H., Ohnuma K., Sato K., Ito Y., Kaji M. et al. Dietinduced adipose tissue inflammation and liver steatosis are prevented by DPP-4 inhibition in diabetic mice. Diabetes 2011; 60: 1246-57.

51. Soccio R.E., Chen E.R., Lazar M.A. Thiazolidinediones and the promise of insulin sensitization in type 2 diabetes. Cell Metab 2014; 20: 573-91.

52. Staels B., Rubenstrunk A., Noel B., Rigou G., Delataille P., Millatt L.J. et al. Hepatoprotective effects of the dual peroxisome proliferator-activated receptor alpha/delta agonist, GFT505, in rodent models of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2013; 58 (6): 1941-52.

53. Tanaka H., Fukahori S., Baba S., Ueno T., Sivakumar R., Yagi M. et al. Branched-chain amino acid-rich supplements containing microelements have antioxidant effects on nonalcoholic steatohepatitis in mice. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2014.

54. Van Wagner L.B., Koppe S.W., Brunt E.M., Gottstein J., Gardikiotes K., Green R.M. et al. Pentoxifylline for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a randomized controlled trial. Ann Hepatol 2011; 10: 277-86.

55. Verbeke L., Farre R., Trebicka J., Komuta M., Roskams T., Klein S. et al. Obeticholic acid, a farnesoid X receptor agonist, improves portal hypertension by two distinct pathways in cirrhotic rats. Hepatology 2014; 59 (6): 2286-98.

56. Vilar-Gomez E., Martinez-Perez Y., Calzadilla-Bertot L., TorresGonzalez A., Gra-Oramas B., Gonzalez-Fabian L. et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2015; 149 (2): 367-78 [e5; quiz e14-5].

57. Winokur A., Halseth A., Dybala C., Lam H., Chen S., Chalasani N. Naltrexone/Bupropion extended release 32 mg/360 mg significantly improves liver enzymes in obese/overweight individuals with elevated liver enzymes. Hepatology 2015; 62: 1268A.

58. Watanabe S., Hashimoto E., Ikejima K., Uto H., Ono M., Sumida Y. et al. Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. J Gastroenterol 2015; 50 (4): 364-77.

59. Wong R.J., Aguilar M., Cheung R., Perumpail R.B., Harrison S.A., Younossi Z.M. et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the second leading etiology of liver disease among adults awaiting liver transplantation in the United States. Gastroenterology 2015; 148 (3): 547-55.

60. Yoneda M., Fujita K., Nozaki Y., Endo H., Takahashi H., Hosono K. et al. Efficacy of ezetimibe for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: an open-label, pilot study. Hepatol Res 2010; 40 (6): 566-73.

61. Zein C.O., Yerian L.M., Gogate P., Lopez R., Kirwan J.P., Feldstein A.E. et al. Pentoxifylline improves nonalcoholic steatohepatitis: a randomized placebo-controlled trial. Hepatology 2011; 54: 1610-9.

Тематичний номер "Гастроентерологія, Гепатологія, Колопроктологія" № 3 (45) вересень 2017 р.