0 %

Сглаживая «острые углы» диуретической терапии

09.05.2018

Статья в формате PDF

Результаты многочисленных исследований демонстрируют существенные фармакокинетические и фармакодинамические различия между тремя основными петлевыми диуретиками – ​фуросемидом, торасемидом немедленного высвобождения (IR) и торасемидом пролонгированного высвобождения (SR). В данном обзоре рассмотрим новые свидетельства важного практического значения этих различий. Исследования, проведенные в России (Г.П. Арутюнов и соавт., 2014) и в США (S. Shah et al., 2017), демонстрируют, что плавный профиль действия торасемида SR обеспечивает нефропротекцию и помогает преодолевать резистентность к терапии гипертензии.

Незаменимые, но несовершенные

Петлевые диуретики – ​обязательная составляющая лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) с синдромом задержки жидкости и одна из возможностей оптимизации терапии артериальной гипертензии (АГ). Диуретики входят в состав препаратов первой линии для лечения АГ. Согласно европейским рекомендациям диуретик может быть назначен и в качестве стартовой монотерапии, и в комбинации с другим антигипертензивным препаратом. Тройная комбинация, назначаемая при резистентности к двойной терапии, должна обязательно содержать диуретик. При АГ у пациентов с сохраненной функцией почек показаны преимущественно тиазидные и тиазидоподобные диуретики. При сниженной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) рационально применять петлевые диуретики. У пациентов с ХСН петлевые диуретики применяются в двух режимах: 1) интенсивной диуретической терапии (как правило, внутривенной, в высоких и очень высоких дозах) для достижения эуволемии и скорейшего выведения пациента из состояния декомпенсации в стационаре; 2) поддерживающей пероральной терапии в минимальной эффективной дозе для профилактики повторных госпитализаций.

Два петлевых диуретика получили наибольшее распространение в Украине – ​фуросемид и торасемид. Многие пациенты с ХСН и АГ нуждаются в пожизненной диуретической терапии, и для них вопросы долгосрочной эффективности и безопасности выходят на первый план. Короткая длительность действия (2-4 ч) после перорального приема – ​это классовый недостаток петлевых диуретиков, который приводит к двум проблемам. Во-первых, резко, но кратковременно увеличенное выведение натрия из организма сменяется длительным периодом (до 20 ч), в течение которого почки успевают восполнять потери соли и воды до приема следующей дозы. И это происходит на фоне компенсаторной гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в ответ на пиковый диурез и натрийурез («феномен рикошета»). Поэтому ни один из петлевых диуретиков в обычной лекарственной форме не обеспечивает эффективный натрийурез при приеме 1 раз в сутки. По этой же причине петлевые диуретики неэффективны, если не ограничить прием соли с пищей. Во-вторых, стремительно возрастающий в первые часы после приема диурез может вызывать дискомфорт или становиться настоящей катастрофой для пациентов с недержанием мочи.

Добавим к этому существенные побочные эффекты, такие как электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипо­магниемия), повышение уровня глюкозы, мочевой кислоты, липидов крови (ухудшение течения сахарного диабета, подагры), редукция СКФ почек. Кроме того, самый популярный и доступный фуросемид имеет существенно сниженную и вариабельную биодоступность у пациентов с декомпенсированной ХСН, что делает его труднопредсказуемым диуретиком у данной категории больных, и так очень чувствительных к дегидратации, электролитным сдвигам и колебаниям активности РААС (D.L. Vargo et al., 1995; D.A. Sica, 2003). Торасемид с био­доступностью около 90% независимо от наличия ХСН и активностью, более чем в 2 раза выше, чем у фуросемида, не лишен остальных классовых недостатков.

Для сглаживания этих «острых углов» диуретической терапии была разработана лекарственная форма торасемида SR, которая давно и успешно применяется не только в Европе, но и в США. В Украине данная лекарственная форма представлена под названием Бритомар в дозировках 5 и 10 мг. Торасемид IR и торасемид SR оказывают различное по силе и продолжительности влияние на диурез и натрийурез, и, как показывают клинические исследования, эти различия могут определять эффективность и безопасность терапии.

Два профиля одного торасемида

Технология пролонгированного высвобождения торасемида SR обеспечивает на 30% меньшую максимальную концентрацию препарата в крови при увеличении времени ее достижения почти вдвое (табл., рис.). В результате диуретический и натрийуретический эффекты торасемида SR наступают более медленно и отсрочено по сравнению с таковыми торасемида IR при одинаковой общей экспозиции к действию препарата. Общий объем выделяемой мочи одинаков, хотя в первые часы после приема торасемида SR он меньше, чем при приеме торасемида IR.

Более длительное действие препарата и уменьшение вариабельности концентрации его в крови способствуют снижению риска развития дозозависимых нежелательных явлений, в том числе рикошетной гиперактивации РААС, характерной для короткодействующих диуретиков. Кроме того, получены данные, указывающие на определенные клинические преимущества торасемида SR у пациентов с АГ и ХСН.

Эффективность при АГ

Эффективный натрийурез после утреннего приема дозы торасемида SR пролонгируется и охватывает дневной период времени, в течение которого пациенты активно потребляют ионы натрия с пищей. В результате гипотензивный эффект в дневное время усиливается и улучшается конт­роль артериального давления (АД). В крупном исследовании с участием 442 пациентов с АГ, несмотря на эквивалентность общего гипотензивного эффекта торасемида SR и торасемида IR, большая доля пациентов достигла целевого уровня АД (64 против 51%) и лучший контроль АД наблюдался в дневное время при приеме торасемида SR (A. Roca-Cusachs et al., 2008).

Натрийурез и нефропротекция

Тесная связь АГ и поражения тубуло-интерстициальной ткани (ТИТ) почек обусловлена нарушением процессов реабсорбции натрия, а следовательно, и натрий­уреза. Основным компонентом РААС, который действует в почечных канальцах, является ангиотензин ІІ (АTII). Повышенная концентрация АTII в почке приводит к изменению местной гемодинамики, ухудшению функций нефронов и к структурным изменениям. АТII является одним из самым мощных факторов, способствующих задержке натрия в организме (L.G. Navar, A. Nishiyama, 2004; M. Paul et al., 2006).

Выведение натрия за счет торможения его реабсорбции на уровне восходящего участка петли Генле – ​один из основных эффектов петлевых диуретиков, приводящий к снижению системного АД. Ранее было показано, что пико­образный диурез, характерный для диуретиков с коротким периодом полувыведения, приводит к ускорению фиброза в ТИТ почки (M.I. Roson et al., 2006). Это существенно ухудшает прогноз у пациентов и провоцирует ­дальнейшее прогрессирование нарушений экскреции натрия.

Г.П. Арутюнов и соавт. (2014) изучали влияние петлевых диуретиков с различным периодом полувыведения на динамику натрийуреза и показатели, характеризующие состояние ТИТ почек, у пациентов с длительной историей АГ и признаками прогрессирования ХСН. Были сформированы две равные группы по 28 пациентов, которым назначали торасемид SR или торасемид IR.

Ранее этими авторами было описано три типа натрийуретической кривой. Показано, что пациенты с наиболее неблагоприятным первым типом кривой (максимальная реабсорбция натрия, изогипонатрийурия) имеют максимальный уровень АТII и наибольший уровень экскреции белка Тамма – ​Хорсфалла (THP), который является высокочувствительным маркером поражения ТИТ почки.

Под влиянием диуретической терапии тип натрий­уретической кривой может изменяться в сторону уменьшения натрийуреза, что имеет прямое отношение к прогнозу. В группе терапии торасемидом SR тип кривой не изменился у 23 из 28 пациентов, и только у 5 отмечалось ухудшение натрийуреза. В группе терапии торасемидом IR у 11 пациентов кривые перешли в изогипонатрийуретический тип, у 8 – ​в гипонатрийуретический тип. Показано, что изменение типа кривых наступает через 23 мес при исходном гипонатрийуретическом типе кривой и 26 мес при исходном изонатрийурическом типе у пациентов, получавших торасемид IR. У пациентов, получавших торасемид SR, переход происходит на 26-м и 27-м месяцах наблюдения соответственно. В группе торасемида SR независимо от типа кривой наблюдались меньшие уровни экскреции ТНР и активности АТII по сравнению с группой торасемида IR.

Таким образом, ухудшение натрийуреза на фоне терапии торасемидом IR наступает чаще и значительно раньше, чем при использовании торасемида SR. С течением времени и при наличии измененного натрийуреза происходит достоверное ухудшение экскреции натрия, прогрессирует фиброз ТИТ почек и нарастает активность AТII, что обосновывает необходимость мониторирования натрийуреза на фоне длительной диуретической терапии.

Преодоление эффекта солевой нагрузки

Как уже отмечалось, недостатком короткого действия петлевых диуретиков является низкая эффективность натрийуреза в условиях, когда поступление натрия с пищей не ограничивается. Недавно в США было проведено исследование, в котором показано, что пролонгированное действие торасемида SR в дозе 20 мг/сут может обеспечить эффективное выведение натрия даже на фоне диеты, содержащей 300 ммоль ионизированного натрия в сутки (S. Shah, B. Pitt, D. Craig Brater et al., 2017). Эффективная концентрация торасемида поддерживалась в 2 раза дольше, чем при приеме обычных таблеток торасемида в той же дозе, чем достигался более продолжительный (до 12 ч) и эффективный натрийурез на фоне повышения диуреза в 2,2 раза. Период рикошетной задержки натрия и воды сократился с обычных для петлевых диуретиков 20 ч до 12 ч. Кроме того, по сравнению с обычной формой торасемид SR не вызывал снижения клиренса креатинина. Возможно, при длительной терапии это будет способствовать сохранению функции почек.

На данный момент это первое исследование, в котором у здоровых добровольцев продемонстрировано, что однократная доза петлевого диуретика способна обеспечить негативный баланс натрия в организме при продолжающемся употреб­лении соли без ограничений. Ранее было показано, что при использовании обычных лекарственных форм диуретиков негативный баланс натрия достигается только при условии умеренного (120 ммоль/сут) или строгого (20 ммоль/сут) ограничения поступления натрия с пищей, однако на прак­тике это трудноосуществимо, чем объясняется недостаток петлевых диуретиков как антигипертензивных препаратов.

Таким образом, при прочих равных условиях натрийуретическая, диуретическая и гипотензивная эффективность торасемида SR выше, чем у любого из представителей петлевых диуретиков. Клиническое значение этого факта еще предстоит уточнить в исследованиях у пациентов с АГ и ХСН. Однако уже сегодня можно сделать важные для практики выводы: более плавное и длительное действие торасемида SR (Бритомар) предоставляет дополнительные удобства пациентам (возможность приема 1 раз в сутки, отсутствие пикового мочегонного эффекта), сглаживает рикошетную гиперактивацию РААС, способствует «экономии» резерва функции почек при длительном применении, что в итоге отражается в повышении эффективности и безопасности терапии.

Подготовил Дмитрий Молчанов

Статья печатается при содействии ООО «Такеда Украина».

UA/TORA/0418/0005

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 2 (56) Квітень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

13.05.2018 Кардіологія Артеріальна гіпертензія – головний чинник серцево-судинних ускладнень

1 березня в Києві в ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» НАМН України» відбулося засідання круглого столу з питань лікування і профілактики артеріальної гіпертензії (АГ). Свої погляди на цю проблему представили провідні українські вчені-кардіологи....

10.05.2018 Кардіологія Аттенто: фиксированная комбинация олмесартана и амлодипина в лечении артериальной гипертензии

22 февраля в Киеве состоялась научная конференция, на которой выступила действительный член Европейской ассоциации кардиологов, главный научный сотрудник ГУ «Национальный научный центр «Институт кардиологии им. Н. Д. Стражеско» НАМН Украины», доктор медицинских наук, профессор Елена Геннадьевна Несукай с докладом «Новые возможности лечения артериальной гипертензии». В рамках мероприятия был презентован новый антигипертензивный препарат (АГП) Аттенто («Берлин-Хеми АГ», Германия) – комбинированное лекарственное средство, в состав которого входят олмесартан и амлодипин (20/5 и 40/10 мг соответственно)....

10.05.2018 Кардіологія Дайджест

Лечение дислипидемии является краеугольным камнем профилактической кардиологии, а снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) у определенных групп лиц уменьшает риск атеросклеротических сердечно-сосудистых событий (ССС) – как на этапе первичной, так и вторичной профилактики. ...

10.05.2018 Кардіологія Выбор дозы аторвастатина с позиций прогноза

Пятого апреля состоялась онлайн-конференция «Рекомендации по выбору дозы статина с позиции прогноза лечения», объединившая в режиме электронной связи Киев, Одессу, Днепр и Харьков. Программа мероприятия включала доклады ведущих специалистов из Украины и Нидерландов, сессию вопросов и ответов и разбор клинических случаев....