Кардіоонкологічний синдром

Трагедії життя в основному артеріальні.

Вільям Ослер

Серцево-судинні та онкологічні захворювання становлять глобальну загрозу розвитку людської цивілізації. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я, сьогодні у світі з діагнозом ішемічна хвороба серця живуть 125 млн осіб. Ще 50 млн, одужавши від раку, перебувають у групі високого ризику кардіальних подій. Щорічно виявляють 20,0 млн нових онкологічних та 10,5 млн нових кардіологічних хворих. Щороку від раку помирають 10 млн, від інфаркту міокарда – 9 млн осіб. 30% колишніх онкологічних пацієнтів, які завершили лікування, помирають не від прогресування пухлини, а від серцево-судинних ускладнень. Ніколи ці захворювання не забирали так багато життів, як сьогодні. Організація об’єднаних націй і Всесвітня організація охорони здоров’я розглядають рак та атеросклероз як основні проблеми охорони здоров’я, які загрожують стабільному розвитку світу.

При вивченні стародавніх мумій було з’ясовано, що єгиптяни, які жили 3500 років тому, хворіли не лише на рак, а й на атеросклероз. Про це свідчать дані дослідження HORUS, в якому за допомогою комп’ютерної томографії були виявлені ураження коронарних і магістральних артерій у 28 із 76 єгипетських мумій віком від 3100 до н.е. до 364 р. н.е. (див. нижче).

Рак шкіри та атеросклеротичне ураження сонної артерії у єгипетської мумії (за F. Macrae for The Daily Mail, 15 October 2010; R.C. Thompson et al., 2014)

Протягом століть «грудна жаба» та злоякісні пухлини ставали причиною смерті багатьох людей, проте, на відміну від особливо небезпечних вірусних і бактеріальних інфекцій, ні серцево-судинні, ні онкологічні захворювання не були важливою медичною проблемою аж до ХХ століття. І хоча рак називали «чудовиськом, небезпечнішим за гільйотину», а Вільям Ослер заявляв, що «трагедії життя в основному артеріальні», в Оксфордському довіднику 1865 року онкологія була названа «наукою про пухлини і фурункули», а термін «артеріосклероз» з’явився минулого століття і був включений до Міжнародної класифікації хвороб як самостійне захворювання тільки у 1949 році.

Рак і атеросклероз мають схожі епідеміологічні характеристики та спільні фактори ризику, такі як вік, куріння, вживання алкоголю, їжі з високим вмістом цукру, ожиріння, малорухливий спосіб життя. Хоча патофізіологічні шляхи атерогенезу та канцерогенезу до кінця не вивчені, поступово приходить розуміння, що ці різні хвороби мають багато спільного та пов’язані між собою якимось особливим чином. Отримано докази, що атеросклероз за допомогою складних молекулярних механізмів сприяє появі раку і навпаки – рак прискорює перебіг атеросклерозу.

Серцево-судинні захворювання є частою причиною смерті онкологічних пацієнтів під час терапії та після завершення лікування, а злоякісні пухлини у свою чергу подвоюють ризик смерті від інфаркту міокарда в осіб з атеросклеротичним ураженням коронарних артерій.

Міжнародні організації оголосили: щоб взяти під контроль епідемію серцево-судинних та онкологічних захворювань у наступному десятилітті, зусилля в галузі нової науки кардіоонкології слід спрямувати на створення загальних програм профілактики, раннього виявлення й ефективного лікування двох головних хвороб людської цивілізації.

Епідеміологічні дослідження щодо раку й атеросклерозу

Сьогодні отримані переконливі докази, що атеросклероз є передонкогенним станом, а наявність злоякісної пухлини прискорює перебіг серцево-судинних захворювань. У 2021 році результати ретроспективного дослідження показали, що пацієнти з раком легені, товстої кишки, шлунка, молочної та щитоподібної залози мають множинні супутні серцево-судинні захворювання. Ризик розвитку деяких типів раку варіює залежно від того, чи є у пацієнтів атеросклеротичні або неатеросклеротичні ураження серця та судин.

Епідеміологічний аналіз дав змогу визначити, що в 1 із 10 пацієнтів з ішемічною хворобою серця в анамнезі був рак, а в 1 із 30 пацієнтів з коронарним атеросклерозом розвивається злоякісна пухлина. Медіана часу між встановленням первинного онкологічного діагнозу та розвитком гострого коронарного синдрому зазвичай становить 5,5 року. Солідні пухлини ростуть швидше за наявності серцево-судинної патології.

Виявлено, що у пацієнтів із нещодавно діагностованою злоякісною пухлиною ризик виникнення гострого інфаркту міокарда у 3 рази вищий, ніж у загальній популяції. Збільшення ризику пропорційне до стадії захворювання та об’єму пухлини. У всіх вікових групах продемонстровано вищу захворюваність на рак через 1 рік після перенесеного інфаркту міокарда.

В іспанському дослідженні показано, що 3,4% пацієнтів, госпіталізованих у відділення кардіології з гострою ішемією міокарда, мали одне онкологічне захворювання – рак товстої кишки, сечового міхура, легені або передміхурової залози. Пацієнти, у яких розвинулися злоякісні новоутворення після перенесеного інфаркту міокарда, мали найгірший прогноз.

При обстеженні 4800 осіб спостерігали помітну залежність між атеросклеротичним ураженням артерій і розвитком раку у чоловіків. В одному великому дослідженні було виявлено, що наявність атеросклеротичних бляшок у сонних артеріях корелює з появою малігнізованих аденом у товстій кишці. Повідомляється, що у пацієнтів із колоректальним раком ішемічну хворобу серця відзначають частіше, ніж в осіб без онкологічної патології. Наявність атеросклерозу є також незалежним фактором ризику розвитку раку сечового міхура, товстої кишки, легені, лімфоми та лейкемії.

Метааналіз 13 проспективних досліджень показав, що жінки з артеріальною гіпертензією більш схильні до виникнення раку молочної залози. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією поширеність колоректального раку також була вищою на 11% порівняно з особами без серцево-судинних захворювань.

Не лише ішемічна хвороба серця є незалежним фактором ризику розвитку злоякісних пухлин. Є й зворотний зв’язок – рак травного, респіраторного та сечостатевого тракту визнаний незалежним фактором ризику коронарного атеросклерозу.

Наявність причинно-наслідкового зв’язку між атеросклерозом і злоякісними пухлинами потребує подальшого вивчення.

Спільні фактори ризику та біологічні механізми раку й атеросклерозу

Рак та атеросклероз є хронічними захворюваннями із спільною біологією та схожими молекулярними механізмами розвитку. Сучасна гіпотеза атеросклерозу практично повністю збігається з теорією стовбурової ракової клітини, яка клонально розширюється. В основі обох захворювань лежать порушення механізмів тканинного гомеостазу: переважання неконтрольованої клітинної проліферації над апоптозом із формуванням злоякісної пухлини або атеросклеротичної бляшки. Ці процеси зумовлені хронічним запаленням, окисним стресом, дією активних форм кисню, дерегуляцією імунної системи, генетичними змінами.

Хронічне запалення, атеросклероз, рак

Колись атеросклероз розглядали як хворобу накопичення ліпідів, хоча тепер провідну роль в атерогенезі відводять запаленню, яке є на всіх стадіях формування бляшки. Ознаки запалення виникають одночасно з початковим накопиченням ліпідів у стінці артерії в ранніх вогнищах атеросклерозу. Крім того, млявий хронічний запальний процес, на який вказує маркер запалення С-реактивний білок, проспективно визначає ризик появи атеросклеротичних ускладнень. Підвищення вмісту маркерів запалення дозволяє прогнозувати наслідки у пацієнтів із гострим коронарним синдромом незалежно від ступеня ішемічного пошкодження міокарда.

Такі стани, як гіпертензія, дисліпідемія та резистентність до інсуліну, запускають процес атерогенезу, сприяючи експресії молекул адгезії ендотеліальними клітинами. Це дозволяє лейкоцитам прикріплюватися до стінок кровоносних судин, що в нормі відбуватися не повинно.

Найчастіше причинами хронічного запалення є спільні для атеросклерозу та раку фактори: ожиріння, гіперглікемія, гіпертензія, гіпертригліцеридемія. Значно поширені й інші причини запалення, зокрема вплив токсичних хімічних речовин, алкоголю, тютюну, хронічні аутоімунні захворювання, мікробні та вірусні інфекції.

За даними епідеміологічних досліджень, антитіла проти Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, вірусу простого герпесу або цитомегаловірусу свідчать про ризик розвитку атеросклерозу. Однак ці ж бактеріальні та вірусні патогени є визнаними канцерогенами за класифікацією Міжнародної асоціації досліджень раку (IACR).

Елементи хронічного запалення різного ступеня тяжкості обов’язково наявні не лише при формуванні атеросклеротичної бляшки, але характерні також для всіх стадій канцерогенезу – ініціації, промоції, прогресування. Підвищення рівня прозапальних цитокінів (фактор некрозу пухлини) та інтерлейкінів (IL-1β, IL-6 та IL-18) спостерігається не лише при раку, а й при атеросклерозі, інфаркті міокарда та серцевій недостатності.

Повідомляється, що профілактичне призначення антитіла канакінумабу, спрямованого на прозапальний ІЛ-1β, знижує частоту серцево-судинних подій і раку легені.

Про роль запалення у розвитку злоякісних пухлин писав ще Рудольф Вірхов. Сьогодні запалення належить до обов’язкових ознак раку, які у 2011 році описали Роберт Вайнберг та Дуглас Ханаан у своїй фундаментальній статті The Hallmarks of Cancer.

Ожиріння, атеросклероз, рак

Ожиріння призводить до різних кардіометаболічних синдромів. У осіб з ожирінням, атерогенною дисліпідемією та резистентністю до інсуліну є передумови до розвитку серцево-судинних захворювань, венозних і артеріальних тромбозів. При ожирінні збільшуються метаболічні потреби серцевого викиду, знижується опір периферичних судин, підвищується тиск наповнення лівого шлуночка та розвивається серцева недостатність.

В основі взаємозв’язку між ожирінням та атеросклерозом лежить багато механізмів: порушення ліпідного обміну, резистентність до інсуліну, запалення, ендотеліальна дисфункція, дисбаланс адипокінів, порушення гомеостазу мікробіому кишечника й активація запалення. Вісцеральна жирова тканина є джерелом численних адипокінів, більшість із яких вважаються прозапальними. Все більше даних свідчать про те, що у пацієнтів з ожирінням дисбаланс між прозапальними та протизапальними адипокінами (адипонектин) може бути причиною розвитку інсулінорезистентності, ендотеліальної дисфункції та атеросклерозу. Ожиріння також тісно асоційоване із системним окисним стресом, а підвищене вироблення оксидантів за рахунок пригнічення оксиду азоту пов’язане з атеросклерозом. Водночас наявні переконливі докази асоціації ожиріння з аденокарциномою стравоходу, підшлункової залози, печінки, ендометрію, колоректальним раком, раком молочної залози у період постменопаузи та злоякісними пухлинами нирок.

Ожиріння, рак та серцево-судинні захворювання пов’язані між собою спільними факторами ризику, до яких належать дієта та фізична активність. Порушення метаболізму статевих гормонів та інсуліну, а також експресія інсуліноподібного фактора росту при ожирінні призводять до хронічного запалення й окисного стресу.

У сироватці крові людей з ожирінням підвищується рівень прозапальних цитокінів і гормонів, що виробляються в жировій тканині, – IL-6, фактора некрозу пухлини-α, лептину, ангіотензиногену, С-реактивного білка, які мають різні кардіотоксичні та туморогенні ефекти. Так, одним із найпоширеніших цитокінів, що продукуються жировою тканиною, є IL-6, прозапальний маркер серцево-судинних захворювань, який не тільки підвищує артеріальний тиск, а й одночасно інгібує апоптоз ракових клітин, стимулює ангіогенез та відіграє велику роль у розвитку медикаментозної резистентності.

Цукровий діабет як фактор ризику виникнення атеросклерозу та раку

Інсулінорезистентність, яка є характерною ознакою діабету, сприяє дисліпідемії, підвищує рівень тригліцеридів і призводить до ендотеліальної дисфункції. Під час гіперглікемії експресія інсуліноподібного фактора росту-1 стимулює міграцію та проліферацію гладеньком’язових клітин, що є загальним механізмом прогресування атеросклерозу.

Одночасно наявні переконливі докази зв’язку цукрового діабету з багатьма видами раку – товстої кишки, молочної залози, ендометрію, підшлункової залози, сечового міхура, нирки, стравоходу, гепато- та холангіоцелюлярної карциноми, лейкемії.

Цукровий діабет впливає на неопластичний процес і розвиток серцево-судинних захворювань через декілька механізмів, включаючи запалення, гіперінсулінемію, гіперглікемію та інсуліноподібний фактор росту, який пухлинні клітини експресують разом із рецепторами інсуліну.

Артеріальна гіпертензія та рак

Артеріальна гіпертензія є загальновизнаним фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Результати клінічних та експериментальних досліджень підтверджують причинно-наслідковий зв’язок між високим судинним тиском, структурним ремоделюванням міокарда, діастолічною та систолічною дисфункцією лівого шлуночка. Гіпертензія також викликає окисний стрес на внутрішній поверхні артеріальної стінки, що є основним механізмом атерогенного ушкодження ендотелію.

Велике дослідження «Метаболічний синдром і рак», у якому взяли участь понад 500 тис. осіб, засвідчило, що підвищення артеріального тиску на 10 мм рт. ст. у чоловіків протягом 12 років збільшувало у них загальний коефіцієнт ризику виникнення раку та смерті від онкологічних захворювань. Гіпертензія асоціювалася з кількома конкретними типами злоякісних пухлин, але особливо з ризиком розвитку нирковоклітинної карциноми.

Не відомо, чи є артеріальна гіпертензія сама по собі канцерогенним захворюванням, чи цей зв’язок має альтернативний біологічний механізм, зумовлений ангіогенними факторами. Оскільки у пацієнтів з артеріальною гіпертензією вищий вміст судинного ендотеліального фактора росту, цілком імовірно, що це може спричинити розвиток або прогресування раку.

Крім того, артеріальна гіпертензія сама по собі впливає на стінки артерій через окисний стрес, який також пов’язаний з канцерогенезом, що вказує на ще один спільний біологічний механізм серцево-судинних та онкологічних захворювань.

Атеросклероз і рак

Атеросклероз починається після того, як на тлі гіперхолестеринемії у субендотеліальному просторі артеріальних судин відбувається надмірне накопичення ліпопротеїдів низької щільності, які потім модифікуються та вибірково поглинаються макрофагами й моноцитами.

Було виявлено, що дієта з високим умістом холестерину не тільки асоційована з ризиком атеросклерозу, а й збільшує частоту появи аденом товстої кишки.

Зв’язок між серцево-судинними захворюваннями та раком може реалізовуватися через метаболізм холестерину. Гіперліпідемія поки що вважається доведеним фактором ризику лише карциноми молочної залози, асоціація з іншими видами пухлин є менш переконливою.

Відомо, що для проліферації пухлинні клітини експресують рецептори, які приєднують метаболіти холестерину, наприклад, 27-гідроксихолестерол, що за структурою та дією подібний до естрадіолу (естрогену). Встановлено, що саме цей метаболіт залучений до канцерогенезу раку молочної залози, а терапія статинами здатна уповільнити ріст пухлини.

Куріння, вживання алкоголю, атеросклероз, рак

Куріння сильно впливає на серцево-судинну захворюваність і смертність, сприяючи розвитку всіх стадій атеросклерозу завдяки численним механізмам. До них належать зниження рівня оксиду азоту, вазомоторна дисфункція та окисний стрес, які призводять до ендотеліальних і структурних змін артерій. Куріння також відіграє велику роль у розвитку тромбозів при гострих коронарних подіях.

Водночас, за оцінками Американського онкологічного товариства, куріння є причиною 30% усіх смертей, пов’язаних із раком. Основним канцерогенним ефектом тютюну є пошкодження плоскоклітинного епітелію, яке перевищує його нормальну здатність до регенерації, а також безліч інших механізмів. Компоненти тютюнового диму не лише є відомими канцерогенами. Вони здатні інгібувати апоптоз і стимулювати аномальні сигнальні шляхи, спільні для раку та серцево-судинних захворювань.

Алкоголь – ще один спільний фактор ризику розвитку серцево-судинних та онкологічних хвороб. Зловживання алкоголем призводить до підвищення рівня тригліцеридів, артеріальної гіпертензії, миготливої аритмії, кардіоміопатії, інсульту та в цілому – до високої кардіальної смертності. Простежується також причинно-наслідковий зв’язок між вживанням алкоголю та раком ротоглотки, гортані, стравоходу, печінки, товстої кишки та молочної залози у жінок у пре- та постменопаузі. Ризик розвитку раку при вживанні алкоголю зумовлений виробленням активних форм кисню й азоту, порушенням метаболізму фолієвої кислоти та метіоніну, підвищенням рівня естрогенів, пошкодженням механізмів репарації ДНК через генотоксичну дію ацетальдегіду (основного метаболіту алкоголю), появою поліморфізмів у генах, пов’язаних з метаболізмом етанолу.

Оскільки спирт діє як розчинник і полегшує проникнення канцерогенів тютюну через клітинну мембрану, люди, які вживають алкогольні напої та курять одночасно, зазнають набагато вищого (приблизно в 35 разів) ризику розвитку раку ротової порожнини, трахеї та стравоходу.

Спільні генетичні фактори ризику

За даними Cancer Genome Atlas, близько 500 мутацій у різних генах асоційовані з розвитком раку. Багато соматичних мутацій у гемопоетичних стовбурових клітинах (наприклад, TET2, JAK2 та ASXL1) пов’язані з формуванням атеросклеротичних бляшок і підвищеним ризиком розвитку ішемічної хвороби серця. Наявні спільні генетичні фактори ризику серцево-судинних та онкологічних захворювань. 

Так, гени BRCA1 і BRCA2, які насамперед відомі як гени-супресори пухлин, відповідають також за ризик серцево-судинних захворювань. Особливо це стосується жінок, які вижили після раку молочної залози. Гени BRCA1/2 регулюють стабільність геному, включаючи репарацію ДНК, та відіграють критичну роль у багатьох інших клітинних процесах. Крім пригнічення росту пухлинних клітин вони здатні впливати на виживання та підтримку функції кардіоміоцитів. Гени BRCA1/2 можуть виконувати кардіопротекторну функцію, а їх мутації пов’язані з пошкодженням ДНК, апоптозом, серцевою недостатністю та кардіальною смертністю після лікування доксорубіцином. У носіїв мутації BRCA1/2 ризик розвитку діабету протягом 15 років після початку раку молочної залози збільшується у 2 рази.

Виникнення раку та пошкодження міокарда при втраті функції цих генів мають загальні механізми, пов’язані з двонитковими розривами ДНК (DSB) й активацією ядерного фактора Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2).

Сьогодні на вивченні протоонкогенів та генів-супресорів пухлинного росту побудовано всю політику сучасної онкології. Одночасно також активно розвивається кардіогенетика, яка дозволяє прогнозувати ризик виникнення множинних серцево-судинних захворювань, які мають спадковий характер. Наприклад, комерційна панель генів кардіоваскулярних захворювань Health in code, що включає 405 генів із доведеною пенетрантністю, охоплює безліч загальних порушень ДНК, асоційованих із розвитком як дисліпідемій, так і раку. Можливо, у майбутньому кардіологічна й онкологічні генетичні панелі будуть об’єднані.

Слід зауважити, що одна з найвідоміших мумій (тірольська крижана людина Еці віком понад 5300 років), яку знайшли в Альпах і сьогодні досліджують палеогенетики, має такі самі генетичні варіанти ДНК, які у сучасних людей пов’язані з серцевими захворюваннями. На момент смерті Еці було 40 років і він вже мав поширений атеросклероз. Це ще раз підтверджує тезу, що саме мутації деяких наших стародавніх генів разом з екологічними факторами відповідають за розвиток хронічних захворювань цивілізації, якими є атеросклероз і рак.

Кардіотоксичність протипухлинних препаратів 

Одним із найсерйозніших побічних ефектів хіміотерапії є кардіотоксичність, яка проявляється численними структурними та функціональними ушкодженнями серцево-судинної системи. Ускладненнями таргетної терапії можуть бути артеріальна гіпертензія, тромбоемболія, подовження інтервалу QT, фібриляція передсердь, кардіоміопатія. Сучасна імунотерапія може спричинити міокардит, перикардит, аритмії та серцеву недостатність. Променева терапія може призводити до пошкоджень епікардіальних коронарних артерій, викликати регургітацію, пов’язану із склерозом клапанів серця, а також провокувати фіброзні зміни у перикарді.

Багато лікарських препаратів застосовують одночасно для профілактики та лікування як серцево-судинних захворювань, так і раку. Наприклад, деякі антиглікемічні засоби мають позитивні та негативні асоціації з онкологічними захворюваннями. Вважається, що метформін знижує ризик розвитку різних пухлин. Навпаки, підвищення рівня циркулюючого екзогенного інсуліну при терапії цукрового діабету 1 типу збільшує ризик виникнення раку.

У деяких ретроспективних звітах повідомлялося, що кілька класів антигіпертензивних препаратів мають онкогенний потенціал і підвищують ризик злоякісних новоутворень. В одному метааналізі показано, що при використанні діуретиків підвищується ризик нирковоклітинної карциноми, а використання інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту пов’язане з рецидивом раку молочної залози.

У деяких експериментах in vitro продемонстровано протипухлинну дію статинів щодо клітин раку за рахунок пригнічення проліферації та стимуляції апоптозу. Є вагомі докази поліпшення безрецидивної виживаності у жінок після раку молочної залози, які на момент встановлення діагнозу приймали статини.

Загалом показана користь від використання статинів при усіх трьох найбільших підгрупах онкологічних захворювань, включаючи рак товстої кишки, молочної та передміхурової залози. Використання статинів і нестероїдних протизапальних препаратів відіграє важливу роль у профілактиці та лікуванні як атеросклерозу, так і раку, незалежно від зниження рівня холестерину.

Добре відомий позитивний вплив ацетилсаліцилової кислоти на серцево-судинну систему значною мірою пояснюється її антитромбоцитарним ефектом. Хоча механізм протипухлинної дії ацетилсаліцилової кислоти менш зрозумілий, у великих епідеміологічних дослідженнях було показано, що вона знижує ризик розвитку колоректального раку на 24%.

Нещодавно були отримані дані, які підтверджують, що застосування експериментального препарату канакінумабу, інгібітора прозапального IL-1β, дає змогу запобігти виникненню не тільки атеросклерозу, а й недрібноклітинного раку легені. Це відкриття може змінити парадигму використання лікарських засобів для профілактики раку та хронічного ураження коронарних артерій.

Гомоцистеїн, атеросклероз, рак

Існує нагальна потреба у розробленні прогностичних біомаркерів, які можуть допомогти розпізнати пацієнтів із високим серцево-судинним або онкологічним ризиком.

Відомо, наприклад, що сироватковий білок СА-125 (маркер раку яєчника і деяких гематологічних злоякісних новоутворень), виявився також обнадійливим у плані розпізнавання серцево-судинних захворювань, а онкобілки CYFRA 21-1, CEA і CА-19-9 продемонстрували прогностичну цінність у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю.

Ще одним доказом тісного зв’язку між атеросклерозом і раком, який може вплинути на медичну практику, є порушення метаболізму гомоцистеїну, підвищений уміст якого є добре відомим незалежним фактором ризику ішемічної хвороби серця. Навіть помірне підвищення рівня цієї амінокислоти у плазмі крові сприяє пошкодженню ендотелію судин, наслідком чого є тромбоемболії, коронарні події, атеросклероз і серцева недостатність. Якщо рівень гомоцистеїну не контролювати, пацієнти зрештою помирають від інсульту. Високий рівень гомоцистеїну також тісно пов’язаний з діабетом, синдромом Дауна та нейродегенеративними захворюваннями (включаючи хворобу Альцгеймера, Паркінсона та деменцію).

Однак існують також переконливі генетичні, епігенетичні та екологічні докази тісного зв’язку між порушенням метаболізму гомоцистеїну та раком. При усіх типах злоякісних пухлин на пізніх стадіях виявляють високий рівень цієї амінокислоти у плазмі крові. Мутації та поліморфізми в генах, що беруть участь у метаболізмі гомоцистеїну (MTHFR, CBS, MTRR, MTR, MTHFD, BHMT, TYMS, TCN 2), є спільними для атеросклерозу та раку.

Підвищення вмісту гомоцистеїну відбувається внаслідок дефіциту фолієвої кислоти, від нестачі якої страждає приблизно кожна десята людина у світі. В онкологічних хворих рівень фолієвої кислоти низький, оскільки пухлинні клітини інтенсивно використовують її в процесі метаболізму для синтезу пуринів і будівництва цитоскелета.

Після хірургічного втручання та хіміотерапії алкілувальними цитостатиками або антиметаболітами, які є класичними антифолатними препаратами, у плазмі відбувається зниження концентрації фолієвої кислоти та підвищення рівня гомоцистеїну. Гіпергомоцистеїнемія після хіміотерапії призводить до вищої частоти тромбоемболічних ускладнень і прогресування атеросклерозу.

У осіб з високим рівнем фолієвої кислоти і низьким рівнем гомоцистеїну у сироватці ризик розвитку колоректального раку знижується приблизно на 50%. Навпаки, при дефіциті фолієвої кислоти та високому рівні гомоцистеїну ризик раку істотно підвищений. Таким чином, концентрація цієї амінокислоти у плазмі крові чи сечі може бути чутливим біохімічним маркером не лише серцево-судинних, а й онкологічних захворювань.

Оскільки високий рівень гомоцистеїну пов’язаний із широким спектром хвороб людей літнього віку, підтримання його низького рівня за рахунок усунення дефіциту фолієвої кислоти є рецептом здоровішого старіння, а також профілактикою ризику атеросклерозу та раку.

Людський організм не може синтезувати фолієву кислоту, і тому має отримувати її з їжею. Основними джерелами фолієвої кислоти є зелені овочі, цитрусові, печінка та цільнозернові продукти. Впливати на процеси метаболізму для зниження рівня гомоцистеїну можна також за допомогою таблетованих препаратів фолієвої кислоти (400 мкг на день), а також вітамінів В₁₂ та В₆.

Кальцифікація коронарних артерій як маркер атеросклерозу і раку 

Кальцій є найпоширенішим мінералом в організмі людини, 99% якого міститься в зубах і кістках, а приблизно 1% від загальної кількості розчинений у крові. В організмі він виконує чотири важливі функції: підтримує здоров’я кісткової тканини, активує каскад згортання крові, бере участь у механізмі скорочення скелетних м’язів і вивільняє нейротрансмітери для передачі нервових імпульсів.

При старінні людини розчинений у крові кальцій під впливом багатьох екзогенних факторів може відкладатися у стінках артерій з розвитком атеросклерозу. Відкладенню кальцію в ендотелії судин сприяють компоненти тютюнового диму, високий рівень жиру та глюкози в організмі, а також дефіцит вітаміну D₃ та зниження рівня естрогенів. Високе споживання кальцію з їжею не викликає його накопичення в стінках артерій і не призводить до атеросклерозу.

Гіперкальціємія може супроводжувати перебіг раку та в деяких випадках становить загрозу для життя пацієнта. Ускладнення виникають приблизно в 15% онкологічних хворих. Механізм гіперкальціємії при злоякісних новоутвореннях зазвичай зумовлений локальною інвазією та руйнуванням кісткової тканини пухлинними клітинами (рак молочної залози) або гуморальною продукцією паратгормону (рак легені та нирки), що є одним із симптомів пухлинної паранеоплазії.

Клінічні симптоми при прогресуючому раку неспецифічні і можуть з’явитися за будь-якого рівня кальцію в крові. Симптоми можуть імітувати захворювання центральної нервової системи, шлунково-кишкового тракту, сечової, опорно-рухової та серцево-судинної систем. Гіперкальціємія супроводжується аритмією, гіпертензією, подовженням інтервалу QT, зупинкою серця, а в хронічних випадках – кальцинозом клапанів серця та коронарних артерій.

Одним із сучасних методів ранньої діагностики є вимірювання вмісту кальцію в коронарних артеріях за допомогою низькодозної комп’ютерної томографії. Цей метод є чутливим для оцінювання біологічного віку людини і тому має важливе значення у прогнозуванні розвитку атеросклерозу.

Наявність кальцію у коронарних артеріях найчастіше оцінюють за допомогою неконтрастної мультидетекторної комп’ютерної томографії. Це швидкий і відносно дешевий спосіб визначення ступеня та наявності коронарної кальцифікації. 

Оскільки фактори ризику є спільними для серцево-судинних та онкологічних захворювань, наявність солей кальцію в коронарних артеріях може бути, по-перше, раннім предиктором злоякісної пухлини, а по-друге, допоможе визначити ризик серцево-судинних ускладнень в онкологічного хворого під час лікування.

Контроль факторів ризику серцево-судинних захворювань може знизити ризик розвитку раку

Сьогодні фактори способу життя пов’язують з розвитком атеросклерозу та багатьох злоякісних новоутворень, включаючи чотири найпоширеніші: рак легені, товстої кишки, молочної та передміхурової залози. Експерти вважають, що на захворюваність і смертність впливатимуть умови життя людей, а також здатність систем охорони здоров’я контролювати ситуацію.

За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я, більше 30% смертей від пухлин можна запобігти шляхом зміни або виключення певних факторів ризику, зокрема вірусу папіломи людини, що передається статевим шляхом, вживання тютюну та алкоголю, ожиріння, нездорового харчування з низьким вмістом фруктів та овочів, малорухливого способу життя, забруднення міського атмосферного повітря та задимлення внутрішніх приміщень при використанні твердого палива.

Проведено кілька лонгітудних досліджень, у яких вивчали вплив факторів здорового способу життя на ризик розвитку серцево-судинних захворювань і раку. Фактори здорового способу життя визначалися як відмова від куріння, індекс маси тіла <30, фізична активність понад 3,5 години на тиждень і здорове харчування. У дослідженні EPIC взяли участь понад 23 тис. чоловіків і жінок віком від 35 до 65 років.

Після середнього періоду спостереження 7,8 року в учасників, які дотримувалися всіх 4 факторів здорового способу життя, спостерігали чітке зниження захворюваності на цукровий діабет, інфаркт міокарда, інсульт і рак порівняно з контрольною групою.

У дослідженні Расмусена-Торвіка з’ясовували, чи зможе дотримання 7 ідеальних показників серцево-судинного здоров’я, які визначали за класифікацією Американської асоціації серця як фактори серцево-судинного ризику, вплинути на виникнення раку. Аналіз, який проводився з 1987 по 2006 роки, дав змогу виявити випадки нових злоякісних пухлин у 2880 із 13 253 учасників. Було показано, що дотримання принаймні 6 із 7 показників ідеального здоров’я сприяло зниженню ризику розвитку раку на 51%. 

Користь фізичної активності для серцево-судинної системи є незаперечною. Аеробні фізичні вправи сприятливо впливають на відомі фактори кардіального ризику, такі як гіпертензія, ожиріння, цукровий діабет, гіперліпідемія. Зменшення жирової тканини за рахунок постійних фізичних занять знижує вироблення циркулюючих статевих і метаболічних гормонів, інсуліну, лептину та маркерів запалення, які не лише провокують розвиток атеросклерозу, а також є потенційно канцерогенними. Наявні переконливі докази, що фізична активність знижує ризик виникнення колоректального раку, раку молочної залози у період постменопаузи, раку ендометрію, а також покращує здоров’я кісткової тканини.

Висновки

Широкий і невипадковий збіг факторів ризику атеросклерозу та раку дозволяє впевнено припустити, що ці, здавалося б, різні захворювання мають спільні причини та молекулярні шляхи патогенезу.

Серцева недостатність та інфаркт міокарда, імовірно, можуть сприяти виникненню проонкогенного середовища. У деяких онкологічних хворих розвиток серцево-судинної патології становить більший ризик, ніж рак. Численні спостереження дозволяють зробити висновок, що контроль відомих серцево-судинних факторів ризику може знизити онкологічну захворюваність. І навпаки, рання діагностика субклінічних проявів атеросклерозу при онкологічному захворюванні може зменшити частоту серцево-судинних катастроф у пацієнтів під час активного протипухлинного лікування та тих, хто вижив після терапії раку.

Настав час створення міждисциплінарних рекомендацій щодо стратегії первинної профілактики й ранньої діагностики серцево-судинних та онкологічних захворювань, які не випадково сьогодні розглядаються спільно як головні хвороби людської цивілізації. При добре спланованих заходах великій кількості хронічних неінфекційних захворювань, які мають найсерйозніші наслідки для охорони здоров’я (в тому числі атеросклерозу і раку), можна буде запобігти.

Література

1. Bibbins-Domingo K. Aspirin use for the primary prevention of cardiovascular disease and colorectal cancer: U.S. preventive services task force recommendation statement. Ann Intern Med. 2016; 164: 836-45. 
2. Chan A., Lam K., Tong T., Siu D., Jim M., Hui W. et al. Coexistence between colorectal cancer/adenoma and coronary artery disease: results from 1382 patients. Aliment Pharmacol Ther. 2006; 24: 535-9. 
3. Demissei B.G., Lu W., Wilcox N.S., Sheline K., Smith A.M., Sturgeon K.M., McDermott-Roe C., Musunuru K., Lefebvre B., Domchek S.M., Shah P., Ky B. BRCA1/2 Mutations and Cardiovascular Function in Breast Cancer Survivors. Front Cardiovasc Med. 2022 Feb 15; 9: 833171.
4. Diao Y., Liu Z., Chen L., Zhang W., Sun D. The Relationship Between Cancer and Functional and Structural Markers of Subclinical Atherosclerosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Cardiovasc Med. 2022 May 4; 9: 849538.
5. Koene R., Prizment A., Blaes A., Konety S. Shared risk factors in cardiovascular disease and cancer. circulation. 2016; 133: 1104-14. 
6. Li Q., Liu F., Tang Y., Lee S., Lang C., Bai L. et al. The distribution of cardiovascular-related comorbidities in different adult-onset cancers and related risk factors: analysis of 10-year retrospective data. Front Cardiovasc Med. 2021; 8: 695454. 
7. Mladosievicova B., Petrikova L., Valaskova Z., Bernadic M. Jr., Chovanec M., Mego M., Bernadic M. Sr. Atherosclerosis in cancer patients. Bratisl Lek Listy. 2019; 120(9): 636-40.
8. Thompson R.C. et al. Computed tomographic evidence of atherosclerosis in the mummified remains of humans from around the world. Global Heart. 2014 June; 9: 187.
9. van Westerop L.L., Arts-de Jong M., Hoogerbrugge N., de Hullu J.A., Maas A.H. Cardiovascular risk of BRCA1/2 mutation carriers: A review. Maturitas. 2016 Sep; 91: 135-9.
10. Voorneveld P.W., Reimers M.S., Bastiaannet E., Jacobs R.J., Liefers G.J. Statin use after diagnosis of colon cancer and patient survival. gastroenterology. 2017; 153: 470-9. e4. 
11. Zink A. et al. Genomic correlates of atherosclerosis in ancient humans. Global Heart. 2014 June; 9: 203.

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 4 (83) 2023 р.