Резистентність до карбапенемів: глобальна медична проблема

Резистентність до карбапенемів: глобальна медична проблема

Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) швидкий підйом стійкості мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів загрожує підірвати основи охорони здоров’я, зроблені за останні 50 років. Як результат ВООЗ визначила антибіотикорезистентність однією з головних загроз людству, також було розроблено документ «Глобальна стратегія ВООЗ щодо стримування стійкості».

Фахівці виділяють дві основні причини стрімкого зростання стійкості мікроорганізмів до дії антибіотиків: неконтрольоване застосування антимікробних препаратів пацієнтами без призначення лікаря (так звані самодіагностика і самолікування) і недостатній інфекційний контроль за призначенням цих препаратів медичними працівниками. Недооцінка ситуації, відсутність необхідної інформації призводять до застосування антибіотиків без урахування всіх необхідних показань, таких як клінічна картина захворювання, антибактеріальних властивостей того чи іншого препарату, чутливості до впливу антимікробного агента, небажаних і часто небезпечних побічних ефектів. Не береться до уваги, що за однакової нозологічної форми захворювання у кожному випадку збудник може бути зовсім інший, з різною чутливістю до дії препарату або взагалі відсутністю такої. Навіть за виявлення у пацієнта того ж виду мікробного агента, з ідентичною нозологічною формою захворювання, при повторному застосуванні антибіотика можна не досягти бажаного ефекту через стійкість мікроорганізму, що швидко розвивається.

Визначною особливістю цієї проблеми в глобальному масштабі є те, що на різних територіях і навіть у різних лікувальних установах однієї території антибіотикорезистентні властивості штамів мікроорганізмів можуть значною мірою відрізнятися. Більше того, ці відмінності можуть змінюватися з часом, отже, передбачити, що той чи інший антибіотик зможе забезпечити потрібний терапевтичний ефект, дуже складно або навіть практично неможливо.

Європейський центр з профілактики та контролю за захворюваннями (ECDC) надає щорічні дані про стан антибіотикорезистентності. У звітах особливо підкреслюється, що бактеріальні інфекції, резистентні до карбапенемів, усе частіше зустрічаються в країнах Європи.

Формування і поширення резистентності до карбапенемів у грамнегативних бактерій є однією з найбільш актуальних проблем сучасної антимікробної хіміотерапії. Карбапенеми зазвичай розглядаються як найбільш ефективні антимікробні препарати при лікуванні важких нозокоміальних і позалікарняних інфекцій полімікробної етіології. Проте набута стійкість до препаратів цієї групи останнім часом зустрічається все частіше, особливо серед збудників нозокоміальних інфекцій.

Механізми резистентності до карбапенемів
Резистентність до карбапенемів грамнегативних бактерій може бути обумовлена різними механізмами: зміною проникності зовнішньої клітинної мембрани, активацією систем ефлюксу або продукцією гідролізуючих карбапенеми β-лактамаз (карбапенемаз). Наразі описано декілька карбапенемаз, що належать до трьох молекулярних класів — A, D і B. Ферменти класу B, відомі як метало-β-лактамази (МБЛ), істотно відрізняються від усіх інших β-лактамаз наявністю атомів цинку в активному центрі. МБЛ мають найбільш широкий спектр гідролітичної активності (включає всі β-лактами, за винятком монобактамів) і в зв’язку з цим мають особливе клінічне та епідеміологічне значення. Активність МБЛ пригнічується класичними інгібіторами β-лактамаз молекулярного класу A — клавулановою кислотою, сульбактамом і тазобактамом, так само, як і новими інгібіторами, активними щодо серинових ферментів класів A, C і D, — авібактамом (NXL-104), MK-7655 і BLI-489. МБЛ присутні як видоспецифічні ферменти у деяких видів грамнегативних неферментуючих бактерій, зокрема Stenotrophomonas maltophilia, Chryseobacterium spp., Burkholderia cepacia, і забезпечують природну резистентність або низьку чутливість цих видів до карбапенемів. Продукція набутих МБЛ зустрічається у багатьох видів грамнегативних неферментуючих бактерій, найчастіше у Pseudomonas aeruginosa, а також у представників сімейства Enterobacteriaceae.

Наразі відомо принаймні 10 генетичних груп (сімейств) набутих МБЛ: VIM, IMP, NDM, SPM, GIM, DIM, SIM, AIM, KHM і TMB. Групи VIM і IMP є найбільш численними, МБЛ цих типів було виявлено у більшості країн, де проводилися регулярні епідеміологічні дослідження. Поширення VIM і IMP β-лактамаз значною мірою обумовлено локалізацією кодуючих генів у вигляді касет у складі інтегронів 1 класу, асоційованих з різноманітними мобільними генетичними елементами (інсерційними елементами і транспозонами). Швидка диссемінація NDM-1 у всьому світі була виявлена нещодавно. Ген blaNDM-1 знайдений в складі різних трансмісивних плазмід у багатьох представників Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp. та інших грамнегативних бактерій. SPM-1 є домінуючим типом МБЛ у Південній Америці, де його поширення пов’язано переважно з клональною експансією епідемічного клону P. aeruginosa ST277. Решта типів набутих МБЛ зустрічаються спорадично або були описані у поодиноких ізолятів.

Зчеплення генів МБЛ та інших детермінант стійкості є поширеною причиною полірезистентності штамів-продуцентів МБЛ. Такі штами зазвичай зберігають чутливість лише до поліміксину (деякі види ентеробактерій — до поліміксину, тайгецикліну і фосфоміцину).

Епідеміологія карбапенемрезистентності
Резистентність до карбапенемів за рахунок експресії МБЛ у грамнегативних бактерій є швидко зростаючою проблемою в усьому світі. Найбільш поширеними продуцентами «класичних» МБЛ VIM- і IMP-типів є бактерії роду Pseudomonas, значно рідше ферменти цих груп зустрічаються в інших видів. Штами Enterobacteriaceae і Acinetobacter, які продукують IMP β-лактамази (головним чином — IMP-1) в основному поширені в країнах Далекого Сходу — Японії та Кореї. Широка циркуляція ентеробактерій, що продукують VIM-1 і родинні ферменти (VIM-4), відзначена в країнах Середземноморського басейну, перш за все в Греції, Італії, Іспанії та Франції. За даними національного епідеміологічного дослідження в Греції, частка ізолятів K. pneumoniae, резистентних до іміпенему за рахунок наявності VIM β-лактамаз, у різних відділеннях стаціонарів по всій країні зросла з 2001 по 2006 рік від <1% до 20%, а у відділеннях інтенсивної терапії - до 50%. В іншому дослідженні, проведеному в стаціонарах м. Афіни, гени blaVIM-1 були виявлені у 37,6% ізолятів K. pneumoniae, виділених з крові. Крім того, останніми роками відзначається тенденція стрімкого поширення в усьому світі штамів Enterobacteriaceae і Acinetobacter, які несуть гени МБЛ нового типу — NDM (New Delhi metallo-β-lactamase). Більшість випадків інфекцій, викликаних NDM-продукуючими штамами, пов’язана з їх імпортуванням з країн Південно-Східної Азії (Індії і Пакистану), де спостерігається високий рівень ендемічності NDM, а також з країн Балканського регіону (Боснії, Сербії, Косово і Чорногорії).

На жаль, вітчизняні епідеміологічні дослідження щодо поширеності карбапенемрезистентних мікроорганізмів не проводилися. Проте з великою вірогідністю на Україну можна екстраполювати результати дослідження, проведеного М.В. Ейдельштейн і співавт. (2012). У цій роботі представлені дані щодо поширеності та молекулярної епідеміології грамнегативних бактерій, які продукують МБЛ, в Росії (в 1998-2010 рр.), Білорусі та Казахстані (в 2005-2010 рр.).

Аналіз нозокоміальних штамів, виділених у рамках декількох багатоцентрових епідеміологічних досліджень, виявив стрімке наростання частки МБЛ-позитивних ізолятів Pseudomonas aeruginosa (від 4,5 до 20,3% в період між 2002-2004 і 2006-2007 рр.), яке було пов’язано переважно з епідемічним поширенням клону P. aeruginosa ST235 VIM-2. Циркуляція цього клону відзначена не лише на всій території Росії, а й у декількох містах Білорусі і Казахстану. Частка ST235 серед усіх досліджених МБЛ-продукуючих ізолятів P. aeruginosa (n=711) склала 96,3%, решта ізолятів належала до неспоріднених сиквенс-типів: ST234 (3,4%), ST244 (0,1%) і ST270 (0,1%). У P. aeruginosa гени МБЛ — VIM-2 (99,6%) і новий варіант IMP-1 (Glu59/Lys) — IMP-30 (0,4%) були знайдені у складі інтегронів п’яти різних типів. У двох випадках встановлено ймовірне перенесення гена blaVIM-2 у складі найбільш поширеного Tn5090-асоційованого інтегрона від ST235 до ST234 і ST244. Крім P. aeruginosa, продукція МБЛ (VIM-4) виявлена у Escherichia coli.

Фактори макроорганізму, що зменшують ефективність карбапенемів
Дотепер антибіотикорезистентність бактерій розглядалася лише як пристосувальна реакція мікроорганізмів. При цьому дослідники і клініцисти традиційно не беруть до уваги, що організм людини, зі свого боку, також небайдужий до введення антибіотиків. Антибіотики є для макроорганізму чужорідними речовинами, від яких він прагне звільнитися, використовуючи для цього різноманітні механізми.

Так, загальновідома система окислювальної деградації чужорідних сполук, включаючи карбапемени й інші β-лактами, під впливом системи цитохромів Р450 (в основному 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 і 3A4). Існують й інші шляхи розпаду антибіотиків в організмі; зокрема, показано, що гемолізована кров може руйнувати β-лактами за допомогою деацетилювання 3-ацетоксиметильної групи. Це спостереження свідчить про те, що антибіотики β-лактамного ряду в принципі можуть руйнуватися будь-якими компонентами цільної крові, плазми або сироватки крові. Крім цього, давно відомо, що іміпенем руйнується нирковими дегідропептидазами, причому продукти розпаду токсичні; саме тому до складу комерційного препарату иміпенему було введено інгібітор ниркових дегідропептидаз циластатин. Також було показано, що аналоги карбапенемів (зокрема, 2-метилпенем-3-карбоксилова кислота, або BCL-98) гідролізуються альбумінами людської крові, причому цю активність опосередковують ділянки альбумінів, що містять амінокислоти лізин і L-триптофан.

Зовсім недавно карбапенеми вважалися панацеєю від інфекцій, викликаних P. aeruginosa, штамів Acinetobacter, полірезистентних ентеробактерій. Проте зростання застосування цієї групи антибіотиків у якості засобів стартової емпіричної і етіотропної терапії призвело до формування механізмів стійкості до карбапенемів у грамнегативних бактерій. Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniaе мають різні детермінанти резистентності, що формуються в процесі лікування або набуваються з рухомими генетичними елементами від того ж або інших видів. Зростання карбапенемрезистентності штамів P. aeruginosa і A. baumanii на тлі полірезистентності означає нечутливість до майже всіх наявних антибіотиків з протисиньогнійною і протиацинетобактерною активністю.

Список літератури знаходиться у редакції.