SARS-CoV-2/COVІD-19: генетичні аспекти рецепції, факторів ризику, медичної допомоги

Коронавіруси, РНК-віруси сімейства Coronaviridae, можуть зумовлювати респіраторні, кишкові, печінкові та неврологічні порушення в різних видів ссавців. У людських популяціях віруси цього сімейства спричиняють 5-10% гострих респіраторних захворювань. Припускається, що 2% населення є здоровими носіями.

Вірус 2019-nCoV і рецепція

У 2019 році в Китаї були зареєстровані пацієнти з вірусною пневмонією, зумовленою невідомим інфекційним агентом. Секвенування послідовності зразків, отриманих від хворих, результати філогенетичного аналізу геномів і гомологічного моделювання дали змогу ідентифікувати вірус, який назвали 2019-nCoV, зробити припущення про його походження й еволюцію, спрогнозувати його рецепторозв’язувальні властивості [1].

Вірус 2019-nCoV показав високий ступінь ідентичності (88%) із двома SARS‑подібними коронавірусами – ​­bat-SL-CoVZC45 і ­bat-SL-CoVZXC21, і менший – ​із ­SARS-CoV (близько 79%) і MERS-CoV (близько 50%). Структура рецепторозв’язувального домену 2019-nCoV і SARS-CoV виявилися подібними [2]. У міжнародних базах даних, таких як GenBank, натепер представлено кілька послідовностей генів SARS-CoV‑2. Картування генів дає можливість дослідникам аналізувати та відстежувати в разі появи нових даних древо вірусу й розпізнавати штами, котрі розрізняються за мутаціями [3, 4]. Це, своєю чергою, дає змогу робити висновки про важливість того чи іншого поліморфізму для патогенності вірусу.

Відомо, що коронавіруси можуть уражати різні види тварин, у тому числі велику рогату худобу, верблюдів, кішок, кажанів. Наразі ідентифіковано сім коронавірусів, здатних уражати людей (HCoV) [3, 5]. Віруси ­HCoV-OC43, ­HCoV-HKU1, ­HCoV‑229E та ­HCoV-NL63 можуть спричиняти симптоми застуди й інфекції верхніх дихальних шляхів. У осіб з ослабленим імунітетом і літнього віку можуть розвиватися інфекції нижніх дихальних шляхів. Інші коронавіруси – ​­SARS-CoV, ­SARS-CoV‑2 та ­MERS-CoV – ​зумовлюють епідемії з респіраторними й екстрареспіраторними клінічними проявами різного ступеня тяжкості [3, 5]. За даними дослідників, ­SARS-CoV‑2 чутливий до дії ультрафіолетових променів і тепла. Як й інші коронавіруси, він може бути ефективно інактивований розчинниками ліпідів, включаючи ефір (75%), етанол, дезінфікувальні засоби, котрі містять хлор, надацетатну кислоту та хлороформ, за винятком хлоргексидину [6].

Інфікування організму ­SARS-CoV‑2 та розвиток ­COVІD‑19 залежать від взаємодії між вірусом й імунною системою людини, стан якої зумовлений генетичними особливостями, етнічною приналежністю, статтю, можливостями нейро­ендокринно-імунної регуляції, типом харчування та фізичним статусом. Ці характеристики визначають імовірність інфікування, тривалість і тяжкість захворювання, можливість повторного зараження [7].
Важливим фактором при інфікуванні вірусом людини є стан її системи рецепції. Аналіз генів трьох рецепторів – ​­DC-SIGN, ­L-SIGN і ACE2 – ​показав, що вищий рівень експресії гена L-SIGN відзначають у європеоїдів, порівняно з азійцями, гена ­DC-SIGN – ​в осіб віком понад 60 років, у курців, особливо зі стажем. В останніх відзначається також підвищена експресія гена АСЕ2. Автори дійшли висновку, що особи віком понад 60 років і курці більш сприйнятливі до ­SARS-CoV‑2 та становлять групу ризику [8].

ACE2 (Angiotensin I converting enzyme 2 – ангіотензинперетворювальний фермент‑2), на думку більшості дослідників, є основним клітинним рецептором для ­SARS-CoV‑2 та відіграє вирішальну роль у проникненні вірусу в клітину та її інфікуванні [2]. АСЕ2, виступаючи рецептором коронавірусів ­SARS-CoV‑2 та ­SARS-CoV, є ключовою ланкою ренін-ангіотензинової системи, що робить внесок у патофізіологію захворювань серцево-судинної, ендокринної, видільної систем. АСЕ2, що в нормі діє як протеаза для розщеплення ангіотензину II, підтримує показники артеріального тиску, частоти серцевих скорочень і осмотичного тиску [9, 10]. Плейотропні ефекти гена АСЕ2 актуалізують аналіз накопичених генетичних і епідеміологічних даних щодо ­SARS-CoV‑2, ­COVID‑19 і мультифакторіальних патологій людини.

Плейотропні ефекти АСЕ2

У людини АСЕ2 експресується в тканинах тонкої/товстої кишки, дванадцятипалої кишки, жовчного міхура, нирок, яєчок, серця, печінки, в жировій тканині [11]. За даними 2020 року, ACE2 також експресується на слизових ротової порожнини. Високе збагачення рецепторами епітеліальних клітин язика є значним фактором ризику сприйнятливості до ­SARS-CoV‑2 ротової порожнини людини [12].

Поліморфізм гена АСЕ2 у різних людей визначає як можливість взаємодії рецептора та вірусу, так і рівень продукції АСЕ2 у різних тканинах, що може бути вкрай важливим для сприйнятливості, клінічних проявів і результату при інфікуванні ­SARS-CoV‑2 [13].

Генетичні варіанти ACE2 (поліморфні варіанти, однонуклеотидні поліморфізми, SNPs) визначають показники рівня циркулюючого ACE2, ангіотензину 1-7, ангіотензину 1-9. Рідкісні алелі окремих SNPs зумовлюють зниження рівня циркулюючого ангіотензину 1-7 [14].

Описано поліморфні варіанти гена АСЕ2, за якими частоти алелів у жителів Китаю відрізняються від таких у африканського, американського й, особливо, європейського населення [13]. У східноазійських популяціях частоти алелів за SNPs, які пов’язані з вищим рівнем експресії ACE2 у різних тканинах, істотно більші, що може бути аргументом на користь як відмінностей у сприйнятливості чи відповіді на ­SARS-CoV‑2 у представників різних етнічних груп у подібних умовах [13], так і варіабельного ступеня схильності до багатофакторних патологій.

АСЕ2 та кардіометаболічний синдром

Однонуклеотидні поліморфізми гена ACE2 та показники активності ферменту можуть виступати предикторами розвитку серцево-судинної та цереброваскулярної пато­логії – ​артеріальної гіпертензії (АГ), ішемічної хвороби серця, інсульту тощо [15-18]. Показано вплив поліморфних варіантів гена ACE2 на розвиток цукрового діабету (ЦД) 2 типу та серцево-­судинної дисфункції в представників різних етнічних груп [10, 19].

Описано етнічну й географічну специфіку кардіометаболічного синдрому. Найвищі показники поширеності ЦД відзначаються в країнах Східної Азії, Близького та Середнього Сходу, Середземномор’я, що пов’язано як із генетичними, так і з економічними, соціокультурними, кліматично-­географічними особливостями [20]. За даними Діабетичного атласу Міжнародної діабетичної федерації, 2019 року серед дорослого населення Середнього Сходу й Північної Африки поширеність ЦД становила 8,6-17,6% (12,8%), Північної Америки та країн Карибського басейну – ​10,5-15,8% (13,3%), Європи – ​7,0-12,0% (8,9%). Китай посідає перше місце у світі за кількістю хворих на ЦД 2 типу, поширеність серед дорослого населення становить 10,9% [16]. В Італії ЦД діагностований у 5,3% осіб від загальної чисельності населення [21], в Україні – ​в 7,6% [22]. Тенденцію до зниження віку початку патології та недооблік хворих відзначають у всіх країнах.

За даними літератури, поширеність АГ зазвичай вища в північніших, аніж у південніших населених пунктах: низька температура повітря є фактором ризику високого артеріального тиску й подальших наслідків для населення холодніших регіонів [23].

Генетичні особливості населення, котрі сформувалися в процесі еволюції людини, підвищивши її адаптивність, нині можуть виступати факторами генетичного тягаря, в тому числі при інфекційному навантаженні.

Диференційна сприйнятливість до вірусу SARS-CoV‑2 та групи ризику

Етнічні та статеві особливості визначають ступінь схильності до інфікування ­SARS-CoV‑2: тяжкий перебіг і летальні наслідки частіше трапляються при коморбідних станах, в осіб чоловічої статі й похилого віку [24]. Встановлено негативний зв’язок між смертністю при ­COVІD‑19 і високим рівнем експресії АСЕ2. Останній має зворотний зв’язок зі схильністю й до інших вірусних інфекцій, у тому числі герпесу 1 типу [25].

Етнічні особливості

В азійських жінок, порівняно з чоловіками та представниками інших етнічних груп, описано вищий рівень експресії АСЕ2 у жировій тканині, тканинах надниркових залоз, серця, судин, стравоходу, легень, м’язів і яєчників, а також індукцію експресії АСЕ2 під впливом естрогенів і андрогенів, менш активну репресію зі збільшенням віку, при ЦД 2 типу, під дією запальних цитокінів [25]. Оскільки ці закономірності, на думку авторів, зумовлені генотипами АСЕ2, поширеними в Східній Азії, отримані результати не підтримують гіпотезу щодо зв’язку ACE2 з тяжким перебігом COVID‑19 і доводять захисну роль високого рівня експресії ACE2 у протидії летальному наслідку при інфікуванні ­SARS-CoV‑2 [25].

Отже, генетично зумовлені відмінності в рівні експресії ACE2 у різних етнічних групах можуть пояснювати варіабельність схильності до інфікування вірусом ­SARS-CoV‑2 та несприятливого прогнозу COVID‑19 у населення різних країн.

Статеві й вікові особливості

Кількісні та якісні показники ACE2, які визначають сприйнятливість до ­SARS-CoV‑2 та тяжкість захворювання, можуть бути пов’язані з локалізацією гена. Ген ACE2 розташований у Х‑хромосомі геному людини, налічує 18 екзонів, кодує протеїн із 805 амінокислот (OMIM 300335). Зчеплення зі статтю передбачає різні частоти алелів гена в осіб чоловічої та жіночої статі й різні сценарії реалізації генотипу в фенотипічну картину.

У жінок активність ACE2 прямо пов’язана з його концент­рацією, рівнем глюкози й естрогену, зворотно – ​з індексом маси тіла, діастолічним і пульсовим тиском [16]. Для осіб чоловічої статі описано гаплотипи й генотипи за геном АСЕ2, які можуть асоціюватися з рецидивом інсульту [18].

На індивідуальному рівні важливо відзначити особливості гормонального статусу в осіб різної статі: на модельному об’єкті доведено, що лікування естрогенами збільшує експресію ACE2 у середньому в 1,27 раза, тоді як андрогеном (тестостероном) – ​у середньому в 0,53 раза [10]. Китайськими авторами було показано, що співвідношення статей у вибірці пацієнтів із підтвердженим COVID‑19 в Ухані становило 2,7:1 на користь чоловіків [1]. Ці закономірності підтверджено іншими китайськими авторами: в групах хворих віком 47-49 років співвідношення статей дорівнювало ­1,4-2,7:1, віком 56-57 років – ​1,1-1,2:1 [26].

Частка осіб чоловічої статі дорівнювала 51,4% від загального числа хворих і 63,8% – ​від числа померлих, за результатами аналізу пацієнтів із COVID‑19 (n=44 672) у Китаї. Особи віком понад 50 років становили майже половину від загального числа підтверджених хворих, і більшість летальних випадків припало на літніх чоловіків [25]. Кожен рік віку пацієнта збільшував ризик госпітальної смерті в 1,1 раза [27].

Групи крові системи АВ0

Протеїни, що визначають групи крові, можуть виступати як рецептори та/або корецептори мікроорганізмів, паразитів і вірусів: антигени полегшують внутрішньо­клітинне поглинання, передачу сигналу або адгезію за допомогою організації мембранних мікродоменів [28]. Відомо, що групи крові А й АВ були факторами ризику тяжкого перебігу та смерті від віспи, група крові 0 впливала на тяжкість перебігу холери. Група крові В пов’язана з нижчим ризиком інфікування гепатитом В, група крові 0 – ​із вищим [29-31].

Розподіл груп крові A, B, AB та 0 серед хворих на COVID‑19, які перебували на стаціонарному лікуванні, становив 37,75; 26,42; 10,03 та 25,80% порівняно з 32,16; 24,90; 9,10 та 33,84% серед здорового населення. Аналіз показав, що група крові A підвищує ризик тяжкого перебігу в 1,2 раза, група крові 0 – ​знижує в 0,67 раза [32].

Супутні патології

За даними The Lancet [27], коморбідний статус наявний у 48% пацієнтів, із них АГ – ​у 30%, ЦД – ​у 19%, ішемічна хвороба серця – ​у 8%. Супутні захворювання приблизно у чверті пацієнтів із COVІD‑19 у Китаї призводили до погіршення прогнозу. У хворих відзначали АГ, серцево-судинні та цереброваскулярні захворювання, ЦД, гепатит В, хронічне обструктивне захворювання легень, хронічну хворобу нирок, онкопатології й імунодефіцитні стани [33]. Ризик погіршення прогнозу COVID‑19, за даними метааналізу, становив 2,29 для хворих на АГ, 2,47 – ​на ЦД, 5,97 – ​на хронічне обструктивне захворювання легень, 2,93 та 3,89 – ​із серцево-­судинними й цереброваскулярними патологіями [26], 3,5 – ​з онко­патологіями [33]. Порівняно з пацієнтами без супутньої патології для осіб з однією патологією показник дорівнював 1,79; із двома й більше – ​2,59 [33]. За даними італійських авторів кінця березня 2020 року, з 3200 пацієнтів із різних регіонів країни 23,5% мали одну супутню патологію, 26,6% – ​дві, 48,6% – ​три й більше. Лише в 1,2% пацієнтів супутніх захворювань не було [34].

Потенційно схильними до інфікування ­SARS-CoV‑2, незалежно від статевих і вікових особливостей, є пацієнти з імунодефіцитними станами й патологіями, що впливають на імунологічний статус; особи, котрі отримують терапію, що послаблює будь-які ланки імунної системи; хворі з генетично детермінованою схильністю до інших захворювань; більшість пацієнтів з орфанними хворобами [35]. Такі генетичні патології, особливо моногенні, й носійство мутацій, які з ними пов’язані, більш поширені серед населення з вищим рівнем інбридингу, особливо в сільській місцевості. Оскільки в нашій країні зміни генетико-демографічних показників у зазначеному напрямі відзначаються з кінця минулого століття, можна прогнозувати як збільшення поширеності тяжких моногенних і багатофакторних захворювань, у тому числі пов’язаних із порушеннями імунної системи, так і зміни схильності до різних інфекцій у дітей і дорослих [35].

Особливості діагностики

Завдяки швидкому реагуванню китайських учених на появу нового збудника послідовність генів ­SARS-CoV‑2 була опублікована вже на початку січня 2020 року в базі даних NCBI. Це дало можливість не тільки ідентифікувати новий вірус у сімействі коронавірусів, але й виявити ділянки геному, аналіз яких допомагає проводити специфічну діагностику.

COVID‑19 може мати практично безсимптомний перебіг або дуже нагадувати ГРВІ, особливо в осіб молодших вікових груп, тож інфіковані можуть переносити вірус при безпосередньому спілкуванні з іншими людьми чи через предмети/поверхні в громадських місцях [1, 36]. У зв’язку з цим необхідні обстеження, здатні не тільки підтвердити діагноз, але й виявити потенційних носіїв ­SARS-CoV‑2.

Незважаючи на те що цей тип вірусу має кілька мутацій, були визначені консервативні послідовності, притаманні різним штамам. На виявлення цих ділянок і орієнтувалися творці тест-систем для діагностики ­SARS-CoV‑2. Насамперед це ПЛР‑системи в режимі реального часу (кПЛР). Вони є золотим стандартом для виявлення збудників, оскільки дуже чутливі та специфічні. кПЛР дають змогу виявити вірус при дуже низькому титрі, на перших етапах інфікування, що робить їх незамінними в масштабному скринінгу населення. Праймери – ​ключові реагенти, необхідні для таких тестів, – ​можуть бути отримані відносно швидко, щойно стає відома послідовність вірусу, й можуть бути замінені залежно від змін геному.

Прикладом динамічності такого підходу є перший протокол ПЛР для виявлення ­SARS-CoV‑2, що був розроблений і поширений у січні 2020 року Всесвітньою організацією охорони здоров’я [37], незабаром після виявлення вірусу й появи протягом короткого часу безлічі інших розробок. Серед країн-розробників молекулярно-генетичних тестів лідирують США, Китай, Республіка Корея, Німеччина. За даними Фонду інноваційної діагностики (FIND), який базується в Женеві (Швейцарія), некомерційної групи, котра відстежує та підтримує розроблення й постачання діагностичних засобів у країни з низьким рівнем доходу, отримано понад 200 заявок, які нині проходять оцінку для можливого застосування.

Оскільки ­SARS-CoV‑2 є РНК‑вірусом, для підвищення специфічності й чутливості кПЛР проводять одночасно зі зворотною транскрипцією «в одній пробірці» (­ЗТ‑кПЛР) [38]. Чутливість цього методу, залежно від використовуваного протоколу, може досягати 91,7% [39, 40]. Крім того, ­ЗТ‑кПЛР, на відміну від методу, заснованого на визначенні імуноглобулінів крові, можна використовувати для виявлення вірусу в різних біологічних зразках пацієнта – ​слині, мокроті трахеї, мазку з носоглотки та носа, що робить його менш інвазивним. При діагностиці ­SARS-CoV‑2 на основі ­ЗТ‑кПЛР застосовують набори зі специфічними праймерами й зондами в ділянках генів ORF1ab, N або S [39, 40], а також генів E та RdRp [41], використовуючи найчастіше мультиплексну кПЛР для детекції одночасно 2-3 із цих генів, що дає змогу значно підвищити чутливість методу.

Виконання дослідження зазначеним методом триває 2-6 год, і, залежно від віддаленості ПЛР‑лабораторії від місць забору біологічного матеріалу, вся процедура може потребувати близько 24 год для встановлення діагнозу. Незважаючи на це, специфічність і можливість виявлення безсимптомних носіїв ставлять метод ­ЗТ‑кПЛР на перше місце в діагностиці інфекції ­SARS-CoV‑2. Крім того, неінвазивна кПЛР дає змогу часто використовувати її не тільки для діагностики, але й для моніторингу стану пацієнта на етапі лікування, знизити ризик внутрішньолікарняної передачі ­SARS-CoV‑2, у тому числі медпрацівникам, збирати зразки за межами лікарень швидко й без участі спеціально навченого персоналу в умовах, коли велика кількість людей потребує обстеження [42]. Також особа, котра, можливо, інфікована ­SARS-CoV‑2, може самостійно взяти зразок слини в спеціальний контейнер, який герметично закривається, й передати його кур’єру для аналізу, не виходячи з дому, якщо в цей час перебуває на самоізоляції. Наявність таких можливостей важлива при обмеженій кількості медичного персоналу, задіяного в протиепідемічних заходах.

Нині розробники тест-систем працюють над створенням експрес-тестів на основі високочутливої ­ЗТ‑кПЛР. Наприкінці березня 2020 року Управління з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) затвердило перший діагностичний експрес-тест фірми Cepheid на виявлення коронавірусу в зразках мазків із носоглотки та носа/аспірату, результати якого можна отримати за 45 хв [43]. Натепер у FDA зареєстровано 33 тест-системи різних виробників [44] і їх кількість збільшується.

У квітні 2020 року фірмою Atila BioSystems Inc. заре­єстрована тест-система в реальному часі iAMP COVID‑19 для виявлення генів ORF1ab і N, яка дає змогу провести детекцію вірусу менш ніж за 1,5 год. Тест базується на запатентованій технології ізотермічної ампліфікації, названій OMEGA‑ампліфікацією (патент: WO 2017/205510 A1) [45]. Ключовою відмінністю iAMP COVID‑19 від сучасних методів ­ЗТ‑кПЛP є здатність виявляти РНК ­SARS-CoV‑2 безпосередньо в зразках, без попереднього процесу екстракції РНК. Зразки на спеціальному тампоні для забору матеріалу поміщаються в буферну суміш із 15-хвилинною інкубацією за кімнатної температури й можуть використовуватися для ізотермічного посилення OMEGA та виявлення сигналу в приладі для ПЛР у реальному часі.

Інтерес також становить експрес-система ID NOW COVID‑19 виробництва Abbott Diagnostics Scarborough Inc., заснована на новій технології детекції вірусних генів, яка в разі позитивного результату дає можливість отримати відповідь за 5 хв. Тест-система розроблена для виявлення гена ­SARS-CoV‑2 RdRp у зразках, отриманих із горла, носа, носоглотки й ротоглотки. Нині вона доступна тільки в США, й до того ж проведення дослідження потребує спеціального обладнання, що відсутнє в закладах охорони здоров’я України.

Утім, хоч би якими чутливими були ПЛР‑системи, їх використання не завжди можливе через трудомісткість, тривалість процесу та відсутність спеціального обладнання й висококваліфікованого персоналу, особливо в разі необхідності прийняття швидкого рішення в медичній практиці. Для цього потрібні тести, скористатись якими можна відразу, перебуваючи біля хворого, котрий може бути віддалений від спеціалізованої лабораторії на сотні кілометрів, що особливо важливо для країн із низьким рівнем розвитку медицини. Такі тести повинні показувати результат швидко, протягом 15-40 хв, аби якнайшвидше ізолювати хворих з явно вираженими симптомами.

До цієї групи належать тести, засновані на виявленні вірус­них антигенів або антитіл (IgM/IgG), які виробляє імунна система людини у відповідь на присутність у ній збудника. Тест на антигени показує, чи є в організмі коронавірус, а тест на антитіла визначає імуноглобуліни (IgM/IgG) у відповідь на інфікування. FIND представив великий список розробників методів діагностики ­SARS-CoV‑2: найбільше заявок від компаній, які створюють імунологічні тести для виявлення ранніх (IgM) або пізніх (IgG) антитіл до вірусу. На перший етап тестування поки що потрапили 5 систем на основі детекції антигенів і 27 – ​антитіл [46]. Кількома компаніями розроблено набори імуноферментного аналізу (ІФА) на IgM/IgG до ­SARS-CoV‑2, але дані щодо чутливості ще недостатньо вивчені. Раніше були створені набори ІФА на IgM/IgG до двох протеїнів ­SARS-CoV: нуклеокапсидного N і шипового S. Чутливість ІФА на IgG до N‑протеїну ­SARS-CoV була значно вище (94,7%), аніж до S‑протеїну (58,9%) [47].

Ці тести є досить простими у використанні й дають можливість швидко отримати результат. Однак вони характеризуються низькою чутливістю, адже антитіла до вірусу синтезуються приблизно на 5-10-й день захворювання, тобто виявити їх на початкових етапах при інфекції ­SARS-CoV‑2 практично неможливо. Крім того, через високу варіабельність вірусу такі тести можуть втрачати можливість детекції його нових штамів. Тому не тільки негативний, а й позитивний результат потребує додаткового підтвердження методом ПЛР. Отже, нагальним завданням для діагностики ­SARS-CoV‑2 є розроблення чутливих і специфічних допоміжних методів.

Перспективи лікування

COVID‑19 є гострим респіраторним захворюванням, спричиненим ­SARS-CoV‑2 [1]. Лікування пацієнтів із COVID‑19, особливо з тяжкою пневмонією, є складним завданням, оскільки немає єдиного протоколу, незважаючи на те що інші коронавіруси – ​­SARS-CoV і ­MERS-CoV – ​уже зумовлювали епідемії [3, 36].

На сьогодні не існує клінічно доведених специфічних противірусних засобів проти ­SARS-CoV‑2. Використовують методи, що ґрунтуються на попередньому досвіді лікування SARS- і MERS‑інфекцій: киснева терапія, використання антибіотиків широкого спектра дії для покриття вторинної бактеріальної інфекції [36]. Запропоновано протоколи, котрі застосовуються при лікуванні хворих з опіковими пошкодженнями легень і респіраторним дистрес-синдромом дорослих (www.DrQuay.com). Згідно з дослідженнями молекулярних механізмів коронавірусної інфекції [2] та геномної організації ­SARS-CoV‑2 [47], існує кілька потенційних терапевтичних цілей, які дають змогу модифікувати наявні противірусні засоби чи розробити ефективні методи лікування нового коронавірусу.

Найперше це препарати та їх комбінації для противірус­ної терапії. Частина з них націлені на інгібування синтезу вірусної РНК – ​ремдезивір, хлорохін, фавіпіравір, рибавірин, галадесивір тощо, котрі є аналогами нуклеозидів [48-50]. Інші препарати використовуються для пригнічення протеїнів реплікації вірусу [51-54]. Оскільки ACE2 опосередковує надходження ­SARS-CoV‑2 у клітину як функціо­нальний рецептор коронавірусів [55], блокування зв’язування протеїну S з АCE2 також є важливою стратегією боротьби з інфекцією ­SARS-CoV‑2.

Одним з ефективних способів лікування коронавірусу є переливання хворим плазми крові від донорів, які одужують і вже мають антитіла до ­SARS-CoV‑2, про що було повідомлено кількома китайськими лікарями [3].

Механізми патофізіології та вірулентності ­SARS-CoV‑2 пов’язані з функціями його неструктурних і структурних протеїнів. Дослідження показали, що неструктурні протеїни здатні блокувати вроджену імунну відповідь хазяїна. Структурні протеїни оболонки відіграють вирішальну роль у патогенності вірусу, оскільки сприяють його збірці й вивільненню [3, 56]. Серед структурних елементів корона­вірусів є глікопротеїни шипа, що складаються з двох суб­одиниць – ​S1 і S2, гомотримери котрих забезпечують зв’язок із рецепторами хазяїна. Субодиниця S2 є висококонсервативною й може бути мішенню для противірусних (анти-S2) з’єднань [3, 57].

Перспективним методом підтримувального лікування гострого респіраторного дистрес-синдрому, спричиненого ­SARS-CoV‑2, видається застосування мезенхімальних стовбурових клітин (МСК), передусім тих, які не мають на своїй поверхні рецептора АСЕ2 (МСК^-АСЕ), з яким безпосередньо зв’язується вірус [42]. Імуномодулювальні та протизапальні властивості МСК при лікуванні дегенеративних процесів дихальної системи були підтверджені в 15 завершених клінічних випробуваннях, і на сьогодні триває понад 50 нових. Результати наукових досліджень підкреслюють, що ці клітини не можуть бути заміщені іншими лікарськими засобами при лікуванні дегенеративних процесів дихальної системи.

Після введення МСК^-АСЕ у хворих із тяжкими формами COVІD‑19 відзначаються поліпшення стану, зменшення запального процесу, скорочення кількості лейкоцитів і зниження інфільтрації легень, зумовленої пневмонією. При наступних тестуваннях отримано негативні результати щодо наявності ­SARS-CoV‑2 [58, 59]. У Китаї заре­єстровано 14 клінічних досліджень, присвячених вивченню ефективності стовбурових клітин різних типів у лікуванні COVІD‑19. Представлено повідомлення про 8 пацієнтів, яких успішно вилікували від тяжкої форми COVІD‑19 за допомогою МСК^-АСЕ.

Дані нового дослідження, опубліковані в журналі Aging & Disease [60], показали, що внутрішньовенне введення МСК пацієнтам із COVІD‑19 поліпшує функціональні результати [58]. На думку авторів, внутрішньовенна інфузія МСК є безпечним і ефективним підходом до лікування пацієнтів із пневмонією на тлі COVІD‑19, особливо літніх пацієнтів із тяжкою формою. Застосування МСК, що інгібують надлишкову активацію імунної системи та сприяють ендогенній репарації завдяки поліпшенню мікросередовища легень після зараження ­SARS-CoV‑2, виявилося високоефективним. Утім, необхідні подальші дослідження з більшою вибіркою пацієнтів для перевірки результатів застосування цього терапевтичного підходу.

На початку квітня 2020 року FDA схвалило перше клінічне випробування I-II фази за участю 86 дорослих пацієнтів із COVІD‑19, яких лікуватимуть із використанням стовбурових клітин плаценти. Біотехнологічна компанія Celularity Inc. спиратиметься на розроблену раніше ­NK‑клітинну терапію (CYNK‑001) для імунотерапії раку й функціональної регенерації. Вона спрямована на підвищення імунітету шляхом використання власної імунної системи пацієнта для боротьби з хворобами [61, 62].

Не менш важливе значення для зменшення інфікування, зниження ступеня тяжкості захворювання, контролю спалахів коронавірусної інфекції має створення ефективної вакцини проти ­SARS-CoV‑2. Нині над її пошуком працюють понад 50 фармацевтичних і дослідних компаній. Але, незважаючи на певні успіхи, розроблення вакцин є довгостроковою роботою.

Висновки

Для ефективної боротьби з коронавірусною інфекцією необхідним є застосування методів швидкої й точної діагностики для виявлення інфікованих осіб і прогнозування ускладнень, зумовлених патогенністю ­SARS-CoV‑2, в людей будь-якого віку, особливо з груп ризику. Недостатність або відсутність даних про генетичні характеристики хворих і здорове населення нашої країни створює загрозу особистій і популяційній генетичній безпеці. Формування системи генетичного тестування населення є важливим для прогнозування груп ризику та запобігання зростанню числа хворих, а також для розвитку персоніфікованої фармакотерапії, планування соціальних, просвітницьких програм і демографічної політики.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (476), квітень 2020 р.