31 травня, 2020

Особенности патогенеза коронавирусной инфекции и перспективные направления терапии

Автори:

Ю.Ю. Кобеляцкий, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и интенсивной терапии ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины»

Особенности патогенеза коронавирусной инфекции и перспективные направления терапии

Коронавирусная инфекция в условиях пандемии продолжает набирать силу. Даже самые развитые в экономическом и в медицинском отношении страны испытывают большие сложности в контроле над распространением и лечением данной патологии. Это связано с тем, что ни один из фармпрепаратов еще не продемонстрировал свою безопасность и эффективность для лечения пациентов с COVID‑19 [11]. Несмотря на отсутствие эффективной этиотропной терапии и вакцинопрофилактики, пациенты с COVID‑19 нуждаются в оказании медицинской помощи. На что следует ориентироваться врачам, оказывая помощь данной категории пациентов? В первую очередь на те патогенетические процессы, которые протекают в организме больного, на синдромы и симптомокомплексы, которые наблюдаются в процессе лечения. Ниже приведен обзор актуальных данных о патологических процессах, протекающих в организме пациентов с COVID‑19, в систематизированном виде.

Возможные пути вирусной инвазии и иммунный ответ

Как и большинство других представителей семейства коронавирусов, бетакоронавирус обладает высокой видовой специфичностью, но едва заметные генетические изменения могут значительно изменить тропизм тканей, спектр хозяев и патогенность.

Домен, связывающий рецептор белка оболочки S (S) SARS-CoV‑2, структурно сходен с доменом SARS-CoV, несмотря на вариацию аминокислот в некоторых ключевых остатках. Дальнейший обширный структурный анализ убедительно свидетельствует о том, что SARS-CoV‑2 может использовать рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 типа (AПФ‑2) для проникновения в клетки – тот же рецептор, облегчающий SARS-CoV инфицирование эпителия дыхательных путей и альвеолоцитов 2 типа, синтезирующих легочный сурфактант. В целом белок коронавируса делится на домены S1 и S2, в котором S1 отвечает за связывание рецептора, а домен S2 – за слияние с клеточной мембраной. Домен S1 SARS-CoV и SARS-CoV‑2 содержит около 50 постоянных аминокислот. Идентификация нескольких ключевых остатков (Gln493 и Asn501), которые регулируют связывание домена рецептора SARS-CoV‑2 с АПФ‑2, еще раз подтверждает, что SARS-CoV‑2 приобрел способность к передаче от человека к человеку.

Сразу после связывания с рецептором вирус SARS-CoV‑2 попадает в клетки, где сталкивается с врожденным иммунным ответом. Для продуктивного заражения нового хозяина SARS-CoV‑2 должен быть способен подавлять или уклоняться от передачи сигналов врожденного иммунитета. Тем не менее в значительной степени неизвестно, как SARS-CoV‑2 удается избежать иммунного ответа и стимулировать патогенез. Учитывая, что COVID‑19 и SARS имеют сходные клинические особенности, SARS-CoV‑2 может иметь механизм патогенеза, сходный с SARS-CoV. В ответ на инфекцию SARS-CoV система интерферона (IFN) 1 типа индуцирует экспрессию IFN-стимулированных генов (ISG) для ингибирования репликации вируса. Чтобы преодолеть эту противовирусную активность, SARS-CoV кодирует по меньшей мере 8 вирусных антагонистов, которые модулируют индукцию IFN и цитокинов для уклонения от эффекторной функции ISG.

Реакция иммунной системы хозяина на вирусную инфекцию путем воспаления и клеточной антивирусной активности имеет решающее значение для ингибирования репликации и распространения вируса. Однако чрезмерный иммунный ответ вместе с литическим воздействием вируса на клетки приведет к прогрессированию патогенеза. Прогрессирование острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и обширное повреждение легких при COVID‑19 являются дополнительными признаками того, что АПФ‑2 могут быть путем проникновения для SARS-CoV‑2, поскольку известно, что эти рецепторы широко присутствуют на реснитчатых клетках эпителия дыхательных путей и альвеолоцитах 2 типа, синтезирующих сурфактант и определяющих воздушность легких.

Исследования показывают, что более высокое количество CD3 и CD4 Т-клеток может защитить пациентов от развития ОРДС, но пока аналогичное заключение невозможно сделать в отношении летальности. Количество CD8 было значительно выше у тех, кто выжил. Эти результаты указывают на важную роль CD4 и CD8 T-клеток в развитии и течении пневмонии при COVID‑19. Более ранние исследования показали, что SARS-CoV, который, как сообщалось, имеет те же рецепторы проникновения в клетку, что и SARS-CoV‑2, может инфицировать иммунные клетки, включая Т-лимфоциты, моноциты и макрофаги.

Цитокиновый шторм у пациентов с SARS и COVID‑19

Синдром высвобождения цитокинов (CRS), или цитокиновый шторм, является формой синдрома системного воспалительного ответа [12].

Развитие цитокинового шторма является потенциально фатальным иммунным состоянием, которое характеризуется быстрым делением и гиперактивностью Т-клеток, макрофагов, натуральных киллеров и гиперпродукцией более чем 150 воспалительных цитокинов и хемокинов, которые высвобождаются иммунными или неименными клетками [13]. В сыворотке пациентов с диагнозом SARS наблюдается повышение уровней провоспалительных цитокинов (например, интерлейкина (IL)-1, IL‑6, IL‑12, интерферона гамма (IFNγ), IFN-γ-индуцированного белка-10 (IP10), макрофагального воспалительного белка-1A (MIP1A) и хемоаттрактантного белка‑1 моноцитов (MCP1), которые связаны с воспалением и серьезным повреждением легких. Также сообщается, что пациенты, инфицированные SARS-CoV‑2, имеют более высокие уровни провоспалительных цитокинов в плазме, включая IL‑1, IL‑2, IL‑7, фактор некроза опухоли (TNFα), GSCF, MCP1, по сравнению со здоровыми взрослыми. Важно отметить, что у пациентов в отделении интенсивной терапии (ОИТ) уровни GSCF, IP10, MCP1 и TNFα значительно выше, чем у пациентов, не находящихся в ОИТ. Это позволяет предположить, что цитокиновый шторм может быть основной причиной тяжести заболевания. Неожиданной находкой у таких пациентов стало повышение уровня противовоспалительных цитокинов, таких как IL‑10 и IL‑4, что было необычным явлением для острой фазы вирусной инфекции.

Неконтролируемая продукция воспалительных цитокинов способствует острому повреждению легких и развитию ОРДС [13]. ОРДС сопровождается окислительным повреждением липидов цитомембран, увеличением содержания активных форм кислорода в 10 раз, выбросом лизосомальных протеаз. Развивается апоптоз легочных эпителиальных и эндотелиальных клеток, происходит повреждение клеточного барьера, возрастает сосудистая проницаемость, следствием чего являются отек и гипоксия [1].

Высвобождение большого количества цитокинов тесно связано с развитием следующих клинических симптомов:

IFNγ обусловливает лихорадку, озноб, головную боль, головокружение и усталость (данный симптомокомплекс традиционно в нашей стране носит название синдрома эндогенной интоксикации. – Прим. авт.);
TNFα может быть причиной гриппоподобных симптомов, напоминающих IFNγ с лихорадкой, общим недомоганием и слабостью, но также может обусловливать повышенную проницаемость сосудов, кардиомиопатию, повреждение легких и синтез белков острой фазы;
IL‑6 может приводить к повышению сосудистой проницаемости, активации системы комплимента и коагуляционного каскада, приводящих к характерным симптомам тяжелого CRS, таким как диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром);
следует отметить, что IL‑6, вероятно, обусловливает кардиомиопатию, вызывая дисфункцию миокарда, которая часто наблюдается у пациентов с CRS;
кроме того, активация эндотелиальных клеток также может быть одним из признаков тяжелого CRS. Эндотелиальная дисфункция может привести к капиллярной утечке, гипотензии и коагулопатии [12].

Эндотелиальная дисфункция

Сердечно-сосудистые ткани или клетки, которые экспрессируют рецепторы AПФ‑2, потенциально подвержены риску инфицирования SARS-CoV‑2. У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) потеря AПФ‑2 в результате интернализации рецепторов, вызванной SARS-CoV‑2, обострит ССЗ. Снижение экспрессии рецепторов АПФ‑2 в сосудистой стенке способствует развитию эндотелиальной дисфункции и воспалению, особенно при таких сопутствующих заболеваниях, как атеросклероз и диабет [17].

При развитии эндотелиальной дисфункции происходит нарушение баланса вазоконстрикторных и вазодилатирующих факторов: эндотелий начинает работать в пользу уменьшения вазодилатации, а также провоцирует развитие воспалительных процессов и тромбообразование. Обычно такое нарушение работы эндотелия сопровождается нарушением коагуляции, повышением уровня фибриногена, снижением процессов фибринолиза и антикоагуляции, также при этом усиливается высвобождение ингибитора активатора плазминогена 1 типа, фактора Виллебранда. Одним из основных медиаторов сосудистого эндотелия, который оказывает вазодилатирующее действие, уменьшает адгезию тромбоцитов и лейкоцитов, является оксид азота (NO). NO способен изменять диаметр сосудов разного калибра, обеспечивает их расширение и улучшение микроциркуляции. При эндотелиальной дисфункции происходит значительное снижение продукции NO, что приводит к преобладанию действия вазоконстрикторов, тромбоксана А2, серотонина; кроме того, значительно усиливается адгезия тромбоцитов.

При повреждении эндотелия в результате вирусного воздействия на ткани легких происходит снижение продукции NO вследствие усиленного его разрушения из-за действия свободных радикалов, снижение доступности предшественника NO – L-аргинина, эндотелийзависимой вазодилатации. L-аргинин представляет собой частично заменимую аминокислоту, из которой под влиянием NO-синтетазы эндотелия производится NO. Экзогенное поступление L-аргинина как субстрата для синтеза NO является патогенетически обоснованным путем уменьшения проявлений эндотелиальной дисфункции [18].

Клиническая характеристика больных COVID‑19

Согласно данным китайских авторов, 80,9% случаев заболевания были легкими, 13,8% – тяжелыми, 4,7% – критическими [3]. Симптомы инфекции COVID‑19 появляются после инкубационного периода примерно в 5,2 дня. Период от появления симптомов COVID‑19 до смерти варьировал от 6 до 41 дня с медианой 14 дней. Этот период зависит от возраста и состояния иммунной системы пациента. Он был короче среди лиц старше 70 лет по сравнению с более молодыми пациентами. Наиболее распространенные симптомы в начале болезни – лихорадка, кашель и усталость, в то время как более поздние симптомы включают появление мокроты, головную боль, кровохарканье, диарею, одышку и лимфопению.

Коронавирус является «великим имитатором». Симптоматика может быть похожа практически на любую патологию. С самого начала инфекция была недооценена и неправильно понята. Это не просто лихорадка и кашель, приводящие к нарушениям дыхания, как думали вначале. Можно ее перепутать с простудой и гриппом. Она может проявляться гастроинтестинальными нарушениями – диареей, потерей аппетита, тошнотой, рвотой, болями в животе. Также возможны покраснение глаз, насморк, потеря вкуса и обоняния, мышечные боли, усталость, появление сыпи по всему телу, области отека и красноты в виде пятен. В более тяжелых случаях отмечены нарушение сердечного ритма, сердечная недостаточность, почечное повреждение, спутанность сознания, головные боли, судороги, синдром Гийена-Барре, обмороки и проблемы с гликемическим контролем.

Клинические признаки, выявленные с помощью компьютерной томографии грудной клетки, представлены двусторонней интерстициальной пневмонией и частым развитием симптома «матового стекла». Среди других признаков следует отметить РНК-емию, респираторный дистресс-синдром взрослых, острую сердечную недостаточность, которые приводили к смерти.

По данным визуализации, в некоторых случаях множественные очаги наблюдались в субплевральных областях обоих легких, что, вероятно, вызывало как системный, так и локализованный иммунный ответ и приводило к усилению воспаления.

COVID‑19 показала некоторые уникальные клинические особенности, которые включают тропность к нижним дыхательные путям, что проявляется более редкой встречаемостью симптомов поражения верхних дыхательных путей, таких как ринорея, чихание и боль в горле. Кроме того, на основании результатов рентгенограммы грудной клетки при поступлении в некоторых случаях отмечается инфильтрат в верхней доле легкого.

Важно отметить, что в то время как у пациентов, инфицированных COVID‑19, развивались желудочно-кишечные симптомы, такие как диарея, аналогичные расстройства желудочно-кишечного тракта редко встречались при инфекциях MERS-CoV или SARS-CoV. Поэтому важно протестировать образцы фекалий и мочи, чтобы исключить потенциальный альтернативный путь передачи, особенно через работников здравоохранения, пациентов и т. д. Следовательно, разработка методов для идентификации различных способов передачи, таких как пробы фекалий и мочи, срочно необходимы для внедрения стратегий по подавлению и/или минимизации передачи и для разработки терапевтических средств для борьбы с данным заболеванием.

Респираторные проявления COVID‑19 [4]

COVID‑19, несмотря на то что в большинстве случаев подпадает под берлинское определение ОРДС, – это специфическое заболевание, отличительными признаками которого являются тяжелая гипоксемия, сопровождающаяся почти нормальным состоянием дыхательной системы (более 50% из 150 пациентов, оцененных авторами и дополнительно подтвержденных несколькими коллегами в Северной Италии). Такая комбинация почти никогда не встречается при тяжелом ОРДС. Эти пациенты с выраженной гипоксической болезнью, несмотря на единую этиологию (SARS-CoV‑2), могут иметь совершенно разную симптоматику: нормальное дыхание («тихая» гипоксемия) или выраженная одышка; отвечают на NO или нет; глубоко гипокапнический или нормо-/гиперкапнический вариант дыхательной недостаточности; способность реагировать на положение лежа на животе или нет. Следовательно, та же болезнь на самом деле представляет собой внушительную неоднородность.

Выдвигается гипотеза, что различные варианты течения COVID‑19 у пациентов ОИТ определяются взаимодействием следующих факторов:

– тяжестью инфекции, реакцией, физиологическими резервами и сопутствующими заболеваниями;
– ответной дыхательной реакцией на гипоксемию;
– временем, прошедшим между началом заболевания и наблюдением в больнице.

Взаимодействие между этими факторами приводит к развитию спектра заболеваний, проявляющихся в виде двух основных «фенотипов»:

– тип L, характеризующийся низкими эластичностью (т. е. высокой податливостью), отношением вентиляции к кровотоку, весом и рекрутабельностью легких;
– тип H, характеризующийся высокими эластичностью, шунтом справа налево, весом и рекрутабельностью легких.

Алгоритм ведения больных со средним и тяжелым ОРДС и COVID‑19 предусматривает:

– более высокое положительное давление в конце выдоха (ПДКВ);
– использование миорелаксантов для достижения респираторных целей;
– положение на животе 12-16 ч в день вплоть до использования 24-часовой инфузии миорелаксантов для устранения асинхронии с респиратором и повышенного пикового давления в дыхательных путях;
– применение протокола отлучения от искусственной вентиляции легких (ИВЛ), который включают ежедневную оценку на готовность к спонтанному дыханию;
– минимизацию непрерывной или прерывистой седации путем нацеливания на конкретные конечные точки титрования (легкая седация, если отсутствуют противопоказания) либо путем ежедневного прерывания продленной седативной инфузии [19];
– использование рекрутмент-маневра, если больной отвечает на повышенное ПДКВ;
– использование короткого курса глюкокортикоидов;
– рассмотрение возможности использования ингаляций NO и вено-венозной экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) при стабильной гемодинамике (вено-артериальной – при шоке).

Факторы риска, связанные с развитием ОРДС и прогрессированием от ОРДС до смерти, включали пожилой возраст, нейтрофилию, дисфункцию органов и коагулопатию (например, более высокий уровень лактатдегидрогеназы и D-димера).

Тяжесть повреждения легких коррелировала с обширной легочной инфильтрацией нейтрофилами и макрофагами и более высоким количеством этих клеток в периферической крови у пациентов с ближневосточным респираторным синдромом. Нейтрофилы являются основным источником хемокинов и цитокинов. Нейтрофилы рекрутируются в легкие цитокинами, которые затем активируются и высвобождают токсичные медиаторы, что сопровождается обширным образованием свободных радикалов и активных форм кислорода. Они, в свою очередь, подавляют эндогенные антиоксиданты, что приводит к окислительному повреждению клеток легочной ткани [20].

Ранее опубликованные контролируемые клинические испытания с N-ацетилцистеином показали, что у пациентов с ОРДС снижена концентрация глутатиона в плазме и эритроцитах. Было также показано, что жидкость альвеолярного эпителиального покрова пациентов с ОРДС имеет дефицит общего глутатиона по сравнению с нормальными участками. Глутатион является одним из главных антиоксидантов организма, который, как было показано, играет важную роль в антиоксидантной защите, метаболизме питательных веществ и регуляции клеточных событий, включая продукцию цитокинов и иммунный ответ.

В исследовании у пациентов с пневмонией, вызванной COVID‑19, у которых развился ОРДС, было более высокое количество нейтрофилов, чем у пациентов без ОРДС, что, возможно, приводило к активации нейтрофилов для выполнения реализации иммунного ответа против вируса, но в то же время способствовало цитокиновому шторму.

Гиперкоагуляция и тромбоз [10]

У большинства критических больных COVID‑19 прежде всего определяются респираторные симптомы (пневмония и ОРДС), но многие из них прогрессируют до более тяжелых системных проявлений заболевания и полиорганной недостаточности. Многие больные не отвечают адекватно на респираторную поддержку и даже ЭКМО. Это значит, что существует что-то еще, что не укладывается в рамки пневмонии и ОРДС. Одним из наиболее значимых проявлений, связанных с плохим прогнозом, является развитие коагулопатии.

На основании находок итальянских врачей при аутопсиях более 50 умерших критических больных COVID‑19 преимущественно определялись респираторные изменения (пневмония и ОРДС). Однако, по заключению авторов, это не пневмония в строгом смысле данного понятия, а тромбовоспаление, приводящее к коагулопатии и эндотелиальной дисфункции с диффузным микро- и макротромбозом. Легкие поражаются в наибольшей степени, так как в них наибольший уровень воспаления.

На основании продолжающейся смены концепций есть мнение не проводить рутинно компьютерную томографию, как и не переводить рано больных на ИВЛ. Прежде всего это связано с тем, что вентиляция легких без адекватного кровотока в них является бесполезной. Основная идея вентиляции – в улучшении оксигенации, для чего необходимо оптимальное соотношение вентиляции и перфузии и сохранности механизма венозной гипоксической вазоконстрикции. В действительности 9 из 10 больных умирают вследствие сердечно-сосудистых, а не респираторных причин. Это венозный микротромбоз, а не пневмония, определяет летальность! Исследователи обнаружили, что у критических больных COVID‑19 имеется относительно сохраненная механика легких, что не согласуется с классическим определением ОРДС, а больше похоже на сосудистую легочную патологию. Представляется, что по крайней мере у значительной части больных пусковым механизмом дыхательной недостаточности в действительности являются тромбоз и эндотелиальная дисфункция.

Подтверждением этих слов являются данные американских авторов о 5 случаях рефрактерной дыхательной недостаточности, сопровождавшейся шоком, требовавшей механической вентиляции. По мнению исследователей, причиной претерминального состояния может быть легочный микро- и макротромбоз. Тромболитическая терапия ингибитором тканевого тромбопластина (tPA) для растворения тромбов во всех случаях сопровождалась улучшением альвеолярной вентиляции, окcигенации и/или явлений шока.

Использование простых и доступных лабораторных маркеров необходимо при ведении пациентов с COVID‑19. Имеется несколько сообщений об очень высокой частоте как артериальных, так и венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с COVID‑19. Частота венозной тромбоэмболии достигала 25%, а некоторые больные умерли от этого осложнения. Дополнительным подтверждением вышесказанного является повышенная частота инфарктов, инсультов и многих других тромботических заболеваний у пациентов вследствие сложных, но хорошо изученных патофизиологических механизмов.

Лабораторные маркеры, включая D-димер, были у этих пациентов значимыми. При пороговом значении D-димера 1,5 мкг/мл для прогнозирования венозной тромбоэмболии чувствительность составила 85,0%, специфичность – 88,5%, отрицательная прогностическая ценность – 94,7%. Исследователи предположили, что D-димеры можно использовать для мониторинга эффективности действия антикоагулянтов, хотя эта практика не является общепринятой.

Среди гематологических изменений у больных коронавирусной инфекцией можно отметить повышение D-димера, фибриногена и других воспалительных маркеров. В отличие от классического ДВС-синдрома у этих больных степень увеличения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) часто меньше, чем удлинения протромбинового времени (вероятно, в связи с повышением уровня фактора VIII). Развитие ДВС-синдрома может наступить на последующих стадиях развития болезни и определять ухудшение прогноза.

Введение низкомолекулярного гепарина (НМГ) было рекомендовано для лечения COVID‑19, что связано с улучшением прогноза у тяжелых пациентов с этим заболеванием и коагулопатией с учетом противовоспалительных свойств НМГ. 28-дневная летальность при терапии НМГ была ниже у пациентов с сепсис-индуцированной коагулопатией (SIC ≥4 баллов) или уровнем D-димера >3,0 мкг/мл (в 6 раз выше нормы).

Принимая во внимание повышенный риск венозного тромбоэмболизма у пациентов с COVID‑19, нужно учитывать лекарственные взаимодействия между противовирусными препаратами и новыми оральными антикоагулянтами (НОАК), НМГ, нефракционированным гепарином (НФГ) с или без механической тромбопрофилактики для выявления предпочтений у больных в ОИТ в остром периоде заболевания. Пациенты должны получать обычные профилактические дозы НМГ (предпочтительнее) или НФГ 5000 МЕ 2 р/день подкожно. Нет данных по использованию адаптированных доз антикоагулянтов (высоких профилактических или терапевтических) или продленной тромбопрофилактики после выписки. НМГ и НФГ являются препаратами для бриджинг-терапии, если больной принимал до заболевания НОАК или антагонисты витамина K (варфарин). По данным многих авторов, необходимо постоянно мониторировать у больных количество тромбоцитов, протромбиновое время, АЧТВ, уровень D-димера и фибриноген.

С учетом критичной роли тромбовоспаления и эндотелиальной дисфункции в условиях цитокинового шторма противовоспалительные препараты должны быть использованы на ранних этапах болезни, что может сыграть свою роль в динамике заболевания и его исхода.

Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта [6]

Почему COVID‑19 вызывает пищеварительные симптомы, которые сейчас рассматриваются в группе основных? В отдельных публикациях говорится о наличии данных проявлений инфекции у 50% больных. Во-первых, как уже обсуждалось выше, SARS-CoV‑2 похож на SARS-CoV и может проникать в организм человека, связываясь с АПФ‑2, что вызывает повреждение ткани печени из-за повышенной экспрессии рецепторов АПФ‑2, вызванной компенсаторной пролиферацией гепатоцитов. Во-вторых, SARS-CoV‑2 косвенно или непосредственно повреждает пищеварительную систему через воспалительную реакцию. Цепная реакция воспалительных факторов и виремия могут повредить пищеварительную систему. Исследования показывают, что вирусная РНК обнаруживается в образцах стула у 53,4% пациентов. Энтеропатические вирусы могут непосредственно повредить слизистую оболочку кишечника и вызвать пищеварительные симптомы, но дальнейшие исследования должны подтвердить это предположение. В-третьих, кишечная флора колонизирует в кишечнике человека, ее количество удивительно и разнообразно. Кишечная флора выполняет множество важных физиологических функций в организме, таких как влияние на обмен веществ, регуляция развития и созревания иммунной системы, а также оказывает антибактериальные эффекты. Сам вирус может вызывать нарушения со стороны кишечной флоры, которые могут привести к пищеварительным симптомам. Наконец, кишечник является крупнейшим иммунным органом в организме. Изменения в составе и функции флоры желудочно-кишечного тракта влияют на дыхательные пути через общую слизистую иммунную систему, и расстройства со стороны флоры дыхательных путей также влияют на пищеварительный тракт посредством иммунной регуляции. Этот эффект называется осью «кишечник – легкие», что может объяснить, почему пациенты с COVID‑19 и пневмонией часто имеют пищеварительные симптомы.

Любопытно, что пациенты с пищеварительными симптомами редко имели сопутствующие заболевания органов пищеварения, в том числе значительные печеночные изменения. Тем не менее у них выявлено повышение трансаминаз (АСТ и АЛТ). Отмечено, что по мере увеличения тяжести заболевания симптомы нарушения пищеварения становятся более выраженными. Это может быть связано с вирусной нагрузкой и репликацией вируса в желудочно-кишечном тракте, что приводит к более тяжелым заболеваниям.

Другим объяснением является более позднее обращение за медицинской помощью пациентов с внелегочными симптомами, которые могут иметь место даже без какой-либо респираторной симптоматики, и, следовательно, больные попадают в лечебные учреждения на более поздней и менее излечимой стадии заболевания.

Бактериальные и грибковые осложнения при COVID‑19, сепсис

Пациенты с пневмонией, особенно в тяжелом состоянии, могут столкнуться с сопутствующей или перекрестной инфекцией бактериальных патогенов, например золотистого стафилококка, во время лечения в больнице. Учитывая высокий уровень бактериальной инфекции у критических пациентов с COVID‑19, важно проверить динамику прокальцитонина и С-реактивного белка для своевременной диагностики и вмешательства при бактериальной инфекции.

Согласно последним руководящим принципам клинической практики ATS/IDSA (2019), помимо противовирусного лечения пациентов с вирусно-бактериальной пневмонией, клиницисты должны эмпирически назначать антибактериальную терапию пациентам, у которых первоначально имелись тяжелые заболевания:

обширная пневмония;
дыхательная недостаточность;
гипотония и лихорадка;
ухудшение после первоначального улучшения или отсутствие улучшения после 3-5 дней противовирусного лечения.

Таким образом, антибиотикотерапия рекомендуется при лечении пациентов с COVID‑19 на основании доказанной бактериальной инфекции.

В рекомендации 43 SCCM/SSC/ESICM сказано, что у пациентов c COVID‑19, дыхательной недостаточностью и механической вентиляцией рекомендуется использовать эмпирический метод назначения антимикробных/антибактериальных препаратов (слабая рекомендация, доказательства низкого качества). Примечание: если лечащая бригада начинает эмпирическую противомикробную терапию, необходимо ежедневно оценивать деэскалацию, повторно оценивать продолжительность терапии и спектр охвата возбудителей на основе результатов микробиологического исследования и клинического состояния пациента.

Некоторые пациенты с COVID‑19 подвержены риску вторичных грибковых инфекций из-за ослабления клеточного иммунитета, вызванного вирусными инфекциями, применением глюкокортикоидов и/или антибиотиков широкого спектра. Необходимо соблюдать бдительность из-за возможной инвазивной кандидозной инфекции.

Противогрибковые средства можно применять при таких обстоятельствах:

пациенты принимают антибиотики широкого спектра действия в течение 7 и более дней;
пациенты получают парентеральное питание;
пациенты проходят инвазивное обследование или лечение;
пациенты имеют положительную культуру кандиды в образце, полученном из 2 и более частей тела.

Необходимо соблюдать бдительность из-за возможности инвазивного легочного аспергиллеза.

Противогрибковые препараты, например, могут применяться при соблюдении таких условий:

пациенты принимают глюкокортикоиды в течение 7 и более дней;
у пациентов наблюдается агранулоцитоз;
у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких регистрируется положительный результат в образце, полученном из дыхательных путей.

Синдром полиорганной недостаточности (СПОН) [21]

Поражение многих органов стало очевидным с момента появления COVID‑19 – на скорость прогрессирования заболевания сильно влияет наличие сопутствующих заболеваний и внелегочных повреждений органов. ОРДС, сердечная недостаточность, почечная недостаточность, шок и полиорганная недостаточность приводят к смерти. Поэтому полное внимание к сопутствующим заболеваниям и потенциальным травмам органов имеет решающее значение для осуществления профилактических и защитных мер. Признание этого может помочь в сортировке ведения отдельных пациентов, сводя к минимуму риск декомпенсации [22].

Наиболее уязвимыми в плане осложненного течения инфекции являются пациенты с сопутствующими ССЗ. Они подвержены большему риску развития тяжелой формы заболевания и имеют худший прогноз. Метаанализ, включивший 46 248 пациентов с подтвержденной COVID‑19, показал, что наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями были гипертензия (17%), диабет (8%) и ССЗ (5%). ССЗ и гипертензия были более распространенными в группе тяжелых по сравнению с нетяжелыми (отношение шансов 3,42 и 2,36 соответственно). Сопутствующие ССЗ также связаны с более высокой летальностью. С другой стороны, широко распространено мнение, что COVID‑19 может оказывать неблагоприятное воздействие на саму сердечно-сосудистую систему, вызывая или усугубляя повреждение сердца. Имеются сообщения о кардиогенном поражении у пациентов без ССЗ, а также о случаях исключительно сердечных проявлений.

Несмотря на высокую частоту возникновения ОРДС у больных (до 23,3%), большой проблемой в дополнение к респираторной недостаточности и шоку является развитие рефрактерной сердечной недостаточности с признаками кардиогенного шока. Остается неясным, является ли это результатом прямого повреждения миокарда инфекцией, стрессовой кардиомиопатии, сходной с другими формами шока, либо правожелудочковой сердечной недостаточности из-за продолжительного ОРДС.

Точный механизм вовлечения сердечно-сосудистой системы в COVID‑19 еще не совсем понятен, однако обычно наблюдаются повышенные уровни биомаркеров сердца. В исследовании, проведенном Wang и соавт., 7,2% пациентов имели либо повышенные уровни тропонина, либо новые нарушения на электрокардиограмме/эхокардиограмме, свидетельствующие о травме сердца [15].

АПФ‑2 экспрессируется в сердце в значительном количестве, предоставляя возможность для АПФ‑2-зависимой инфекции миокарда. Цитокиновый шторм из-за системного воспаления и гипоксического состояния вследствие ОРДС, которые вызывают чрезмерные уровни внеклеточного кальция, приводящие к апоптозу миоцитов, также являются возможными механизмами повреждения. Нарушения артериального давления могут также наблюдаться в ответ на болезнь. Кроме того, отмечается сердцебиение из-за аритмии. Тип аритмий изменчив, а этиология может быть многофакторной, начиная гипоксическим состоянием, вызванным ОРДС, и заканчивая миокардитом. Также сообщалось о пациентах со сниженной фракцией выброса и увеличением сердца. Следовательно, необходимо рассматривать возможность дальнейшего долгосрочного воздействия COVID‑19 на сердечно-сосудистую систему, такого как риск сердечной недостаточности, и продолжить его изучение.

Хотя точный патогенез поражения почек при инфекции COVID‑19 неясен, сообщается, что острое поражение почек (ОПП) при данном заболевании сопровождает сепсис, полиорганную недостаточность и шок, а это позволяет предположить, что причиной ОПП является острый тубулярный некроз. Имеются исследования, основанные на анализе одноклеточных транскриптомов, подтверждающие экспрессию рецептора АПФ‑2 в клетках почек, что свидетельствует о вероятности прямого повреждения почечных клеток SARS-CoV‑2. Это также подтверждается недавним обнаружением SARS-CoV‑2 в образце мочи от инфицированного пациента.

При COVID‑19 могут наблюдаться серьезные повреждения печени. Wong и соавт. показали, что 14,8-53,1% пациентов с COVID‑19 имели повышенные уровни АЛТ, АСТ и билирубина в течение заболевания, причем билирубин демонстрировал наименьшее повышение. Кроме того, они сообщили, что тяжесть повреждения печени пропорциональна тяжести самой инфекции COVID‑19.

Изменения со стороны психики и центральной нервной системы (ЦНС)

Пациенты с подтвержденным диагнозом COVID‑19 часто имеют такие симптомы, как сожаление и обида, одиночество и беспомощность, депрессия, беспокойство и фобия, раздражение и недосыпание. У некоторых пациентов могут быть приступы паники.

Психологические исследования в изолированных отделениях показали, что у около 48% пациентов с подтвержденной COVID‑19 при раннем поступлении проявился психологический стресс – в большинстве случаев в виде эмоциональной реакции на стресс.

Среди критических пациентов высок процент делирия. Существует даже сообщение об энцефалите, вызванном инфицированием SARS-CoV‑2.

Было высказано предположение, что вирусная инвазия ЦНС SARS-CoV‑2 возможна с помощью синапс-связанного пути, наблюдаемого для других коронавирусов, таких как SARS-CoV, и может привести к неврологическим осложнениям, включая атаксию, судороги, невралгию, потерю сознания, острые цереброваскулярные заболевания и энцефалопатию. Mao и соавт. сообщили, что у 36,4% их когорты были неврологические проявления, причем у тяжелых пациентов имелись острые цереброваскулярные заболевания, нарушение сознания и повреждение скелетных мышц [23].

Подходы к терапии COVID‑19

Особенности патогенеза заболевания обусловливают комплексный подход к лечению пациентов с коронавирусной инфекцией.

Исходя из того, что на данный момент отсутствует этиотропная терапия, доказавшая свою высокую эффективность, подходы к лечению пациентов с COVID‑19 должны включать в себя патогенетическую, симптоматическую и заместительную терапию.

Решение о применении лечения с недоказанной эффективностью или экспериментального лечения принимается врачом в согласовании с пациентом и в соответствии с национальным законодательством.

В руководстве Всемирной организации здравоохранения от 13 марта 2020 г. указано, что лечение легкой формы COVID‑19 должно включать симптоматическую терапию и мониторинг; при тяжелой форме необходимы кислородная терапия, мониторинг и лечение коинфекций [24].

Пациенты требуют дополнительных мер для лечения ОРДС и септического шока, а также профилактики развития осложнений.

Терапия должна включать:

антикоагулянты – НМГ (в т. ч. с учетом их противовоспалительных свойств на фоне гипервоспаления);
противовоспалительные препараты, которые способны «гасить» цитокиновый шторм;
антибактериальные средства;
противовирусные препараты;
стероиды – только при рефрактерном шоке и ОРДС.

По мере прогрессирования дыхательной недостаточности возникает необходимость в ЭКМО вследствие гипоксемии, дистрибутивного и кардиогенного шока. Летальность у этих пациентов в большей степени обусловлена дыхательной недостаточностью и шоком.

Следует также сказать о лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) больных COVID‑19. В настоящее время нет убедительных данных о влиянии этих препаратов на течение и исход заболевания. Однако риск коагулопатии и новых тромботических событий как артериальных, так и венозных, что сопряжено с осложненным течением COVID‑19, требует продолжения приема ИАПФ и БРА для контроля артериальной гипертензии и снижения рисков.

Еще одним важным моментом на фоне частого развития ОРДС и возможности сердечной дисфункции в дополнение к активным расширяющимся инфильтратам в легких являются стратегии управления жидкостью. Известно, что жидкостная реанимация оказывает свое потенциально терапевтическое действие главным образом за счет увеличения напряженного объема кровообращения, что приводит к улучшению венозного возврата и сердечного выброса. Если эти эффекты не ожидаются из-за сопутствующих патофизиологических механизмов (например, из-за атаки цитокинового шторма и снижения сердечной функции), агрессивное введение жидкости может привести к перегрузке объемом и ее обширным неблагоприятным последствиям у пациентов с уже уменьшенным дыхательным резервом из-за легочных инфильтратов. Сообщалось, что ограниченная начальная стратегия жидкостной реанимации (т. е. предотвращение перегрузки) может быть выгоднее по сравнению с удалением жидкости после более либерального введения. Активный и взвешенный подход для достижения отрицательного баланса жидкости также оправдан, как только клиническое состояние пациента считается стабилизированным, в т. ч. жидкостная деэскалация и использование диуретиков и заместительной почечной терапии (ЗПТ). В дополнение к вышеупомянутым преимуществам ЗПТ в контексте управления жидкостным балансом могут быть полезны возможность быстрого развертывания устройства и простота использования выделенных ультрафильтрационных машин (например, возможность использования периферического венозного доступа), поскольку число инфицированных пациентов во всем мире быстро растет с чрезмерным использованием имеющихся ресурсов [7].

Пациенты с тяжелыми формами СПОН – наиболее сложная группа больных ОИТ. Их состояние не может быть стабилизировано только с помощью медикаментозной терапии. Здесь нужен другой подход, который позволит не просто поддержать или заместить недостаточно функционирующий орган. В этих сложных случаях может потребоваться экстракорпоральная поддержка органа (extracorporeal organ support – ECOS), но в настоящее время терапия с поддержкой нескольких органов (multiple organ support therapy – MOST) рассматривается как наиболее прогрессивный метод. Особенно это важно у больных COVID‑19 с быстрым нарастанием полиорганной дисфункции. Поэтому не только и не столько ЗПТ, сколько мультиорганная поддерживающая терапия, – такова стратегическая линия использования эфферентной терапии у критических больных. У пациентов с пневмонией цитокиновый шторм может быть следствием не только непосредственного действия вируса, но и повреждающих эффектов ИВЛ и ЭКМО, что также ведет к полиорганной дисфункции. Методы гемоперфузии в состоянии снизить уровень цитокинов и частично восстановить иммунный гемостаз. Сочетание гемоперфузии с непрерывной ЗПТ (HP/CRRT) усиливает эффективность и обеспечивает возможность дополнительной органной поддержки.

В рекомендациях по диагностике и лечению коронавирусной пневмонии сказано:

нужно предпринять усилия для выяснения причин повреждения почек (гипоперфузия, нефротоксические препараты);
при лечении больных с повреждением почек нужно сосредоточить усилия на регуляции водного баланса, кислотно-основного состояния и электролитного состава;
показания для непрерывной ЗПТ включают в себя гиперкалиемию, ацидоз, отек легких и перегрузку жидкостью, регулирование жидкостного баланса при полиорганной недостаточности;
процедуры для очищения крови, включающие в себя плазмообмен, адсорбцию, перфузию и фильтрацию крови/плазмы, могут удалять воспалительные факторы и блокировать цитокиновый шторм, уменьшая повреждение за счет воспалительных изменений в организме.

Важным является раннее начало экстракорпоральной поддержки. Эффективность ранней ЗПТ при ОПП заключается в профилактике и предотвращении прогрессирования полиорганной недостаточности, снижении потребности в диализе за счет уменьшения сроков диализозависимой стадии, снижении летальности и аппаратной нефропротекции.

Выводы

На основании анализа литературы можно говорить о нескольких важных заключениях относительно тактики ведения больных COVID‑19.

Высокая вирулентность вируса SARS-CoV-2 остается плохо понятной.
Определяющими в патогенезе развития коронавирусной патологии являются цитокиновый шторм и неконтролируемое воспаление, которое приводит к тромбовоспалению и генерализованной эндотелиальной дисфункции с диффузным микротромбозом и развитием полиорганной недостаточности.
Вирус может маскировать проявления другой патологии. У части больных респираторной симптоматики нет, а появляются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, что затягивает своевременную госпитализацию. Ось «кишечник – легкие» является важной для предупреждения ухудшения респираторной симптоматики при наличии желудочно-кишечных проявлений.
Респираторные нарушения проявляются интерстициальной двухсторонней пневмонией (единственный специфический симптом COVID‑19) и нетипичным ОРДС с нормальной механикой легких. Респираторная тактика зависит от фенотипа пневмонии.
Неудачи вентиляции состоят в том, что нарушение вентиляционно-перфузионных соотношений вследствие диффузного микротромбоза легочных сосудов может любой режим вентиляции сделать неэффективным до устранения коагулопатии. Важно также учитывать возможность повреждения легких, связанную с механической вентиляцией и ЭКМО.
Гемодинамические нарушения сопряжены либо с риском развития острой сердечной недостаточности с низким сердечным выбросом и потребностью в инотропах, либо с прогрессированием полиорганной недостаточности до септического шока, потребностью в вазопрессорах.
Реже, однако достаточно постоянно в структуре полиорганной недостаточности присутствуют почечная, печеночная дисфункции, а также нарушения со стороны ЦНС, желудочно-кишечного тракта и иммунного гомеостаза.
Наиболее комплексным методом, который может быть применен даже на этапе полиорганной дисфункции, является эфферентная терапия путем комбинации гемоперфузии и непрерывной ЗПТ, способная снижать уровни циркулирующих цитокинов, особенно при использовании антицитокиновых фильтров, а также осуществлять мультиорганную поддержку.
Cегодня применяется персонализированный подход к лечению больных COVID‑19, основанный на индивидуальной реакции пациентов на проводимую терапию, с широким использованием клинико-лабораторной динамики (в т. ч. специфических органных маркеров) и визуального мониторинга (ультразвуковое исследование, эхо- и кардиография).

Литература

1. Wu D., Wu T., Liu Q., Yang Z. The SARS-CoV‑2 outbreak: what we know. Int. J. Infect. Dis. 2020 Mar 12; 94: 44-48.
2. Harapan H., Itoh N., Yufika A., Winardi W., Keam S., Te H., Megawati D., Hayati Z., Wagner A., Mudatsir M. Coronavirus disease 2019 (COVID‑19): a literature review. J. Infect. Public Health. 2020 May; 13 (5): 667-673.
3. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb; 395 (10223): 497-506.
4. Wu C., Chen X., Cai Y., Xia J., Zhou X. et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern. Med. 2020 Mar 13.
5. Rothan H.A., Byrareddy S.N. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID‑19) outbreak. J. Autoimmun. 2020 May; 109: 102433.
6. Pan L., Mu M., Yang P., Sun Y., Wang R. et al. Clinical characteristics of COVID‑19 patients with digestive symptoms in Hubei, China: a descriptive, cross-sectional, multicenter study. Am. J. Gastroenterol. 2020 May; 115 (5): 766-773.
7. Kazory A., Ronco C., McCullough P. SARS-CoV‑2 (COVID‑19) and intravascular volume management strategies in the critically ill. Proc. (Bayl. Univ. Med. Cent.). 2020 Apr 16; 0 (0): 1-6.
8. Ronco C., Reis T., De Rosa S. Coronavirus epidemic and extracorporeal therapies in intensive care: si vis pacem para bellum. Blood Purif. 2020; 49 (3): 255-258.
9. Ronco C., Ricci Z., Husain-Syed F. From multiple organ support therapy to extracorporeal organ support in critically ill patients. Blood Purif. 2019; 48 (2): 99-105.
10. Thachil J., Tang N., Gando S., Falanga A., Levi M., Clark C., Iba T. Laboratory haemostasis monitoring in COVID‑19. J. Thromb. Haemost. 2020 Apr 23.
11. Електронний ресурс [Режим доступу]: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/331640/WHO‑2019-nCoV-Sci_Brief-Off-label_use‑2020.1-eng.pdf.
12. Shimabukuro-Vornhagen A., Gödel P., Subklewe M. et al. Cytokine release syndrome. J. Immunotherapy Cancer. 2018 June 15; 6 (1): 56.
13. Sun X. et al. Cytokine storm intervention in the early stages of COVID‑19 pneumonia. Cytokine Growth Factor Rev. 2020 Apr 25; S1359-6101(20)30048-4.
14. He F., Deng Y., Li W. Coronavirus disease 2019: what we know? J. Med. Virol. 2020; 10: 1002.
15. Wang J., Zhang R., Bai J. An anti-oxidative therapy for ameliorating cardiac injuries of critically ill COVID‑19-infected patients. Int. J. Cardiol. 2020 Apr 6. pii: S0167-5273(20)31385-1.
16. Richard I., Horowitz А., Phyllis R., Freeman B., Bruzzese J. Efficacy of glutathione therapy in relieving dyspnea associated with COVID‑19 pneumonia: a report of 2 cases. Respir. Med. Case Rep. 2020 Apr.
17. South A.M., Diz D.I., Chappell M.C. COVID‑19, ACE2, and the cardiovascular consequences. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. Published April 13, 2020.
18. Корекція ендотеліальної дисфункції при ішемічній хворобі серця в поєднанні з цукровим діабетом / Н.В. Снігир [та ін.] // Ліки України. – К.: Медпромінфо, 2016, № 3. – С. 53-56.
19. Електронний ресурс [Режим доступу]: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/331446/WHO‑2019-nCoV-clinical‑2020.4-eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y.
20. Horowitz R.I. et al. Efficacy of glutathione therapy in relieving dyspnea associated with COVID‑19 pneumonia: a report of 2 cases. Respir. Med. Case Rep. 2020 Apr 21; 30: 101063.
21. Ronco C. et al. Coronavirus epidemic and extracorporeal therapies in intensive care: si vis pacem para bellum. Blood Purif. 2020 Mar 13; 49 (3): 1-4.
22. Sevim Zaim et al. COVID‑19 and multi-organ response. Curr. Probl. Cardiol. 2020 Apr 28: 100618.
23. Mao L. et al. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. Published online April 10, 2020.
24. World Health Organisation. Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID‑19 disease is suspected. Interim Guidance. 13 March 2020.