22 травня, 2020

Роль ревматолога в условиях пандемии COVID‑19: факты, события, размышления

Автори:

И.Ю. Головач, Е.Д. Егудина, С.Х. Тер-Вартаньян, И.Н. Найштетик

Роль ревматолога в условиях пандемии COVID‑19: факты, события, размышления

Пандемия, вызванная коронавирусом SARS-CoV‑2, началась с обнаружения в конце декабря 2019 г. в Китае (город Ухань, провинция Хубэй) первых случаев пневмонии неизвестного происхождения у местных жителей и сегодня привела к гибели более 109 тыс. человек во всем мире. SARS-CoV‑2 – одноцепочечный РНК-содержащий вирус, относящийся к семейству Coronaviridae и линии Beta-CoV B. Новый вирус отнесен ко II группе патогенности, как и некоторые другие представители этого семейства (SARS-CoV, MERS-CoV). SARS-CoV‑2 предположительно является рекомбинантным вирусом между коронавирусом летучих мышей и коронавирусом, неизвестным по происхождению. Генетическая последовательность SARSCoV‑2 сходна с таковой SARS-CoV по меньшей мере на 79%.

По состоянию на середину апреля 2020 г., согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), этот высоко контагиозный респираторный вирус распространился более чем в 200 странах на шести континентах [2]. ВОЗ 11 февраля 2020 г. присвоила официальное название вызванной новым коронавирусом инфекции – COVID‑19 (Coronavirus disease 2019). В этот же день Международный комитет по таксономии вирусов дал официальное название возбудителю инфекции – SARS-CoV‑2.

После первоначальной внезапной вспышки пневмонии в Китае патология сначала поразила соседние азиатские страны, а затем весь мир. Траектория распространения COVID‑19 напоминает болезнь «шелкового пути», которая теперь называется болезнью Бехчета. Это заболевание затронуло определенные этнические группы, трансформировалось в мультисистемное нейтрофильное расстройство и мигрировало из Азии в Европу тысячелетия назад. Такой же путь проходит и COVID‑19: США, Италия, Испания, Китай, Германия и Иран в настоящее время являются ведущими странами с большинством подтвержденных случаев и связанных с вирусом смертей; 11 марта 2020 г. ВОЗ объявила о начале пандемии COVID‑19.

Выявление инфекции SARS-CoV‑2 основано на анализе полимеразной цепной реакции (ПЦР) образцов из носоглотки [3]. Отчеты о результатах ПЦР позволили ВОЗ составить карту распространения заболевания и выделить континентальную Европу и Северную Америку в качестве нынешнего очага пандемии [1]. Ее динамика вызывает обеспокоенность по поводу безопасности населения Земли и требует ответственных действий всего общества.

Пациенты с ревматическими заболеваниями особо уязвимы, поскольку получают иммуносупрессивную терапию и глюкокортикоиды (ГК), что автоматически относит их к группе высокого риска. В статье представлены перспективы ревматологии в изучении клинического течения COVID‑19, включая ревматологические проявления, ассоциированные с данным заболеванием, и особые соображения для этой группы больных. Также внимание уделено потенциальным терапевтическим мишеням для лечения COVID‑19 – некоторые из них обычно используют в ревматологической практике.

Факторы риска развития тяжелой формы COVID‑19

Индивидуумы с наибольшим риском смерти от COVID‑19 – это пожилые люди (>60 лет, и риск с возрастом повышается), пациенты с иммунодефицитом и хроническими заболеваниями, такими как сахарный диабет, сердечно-сосудистые патологии, астма и обструктивные заболевания легких, хроническая болезнь почек и др. Общий анализ 46 468 случаев показал, что гипертония, сахарный диабет, сердечно-сосудистые и респираторные заболевания являются наиболее распространенными сопутствующими состояниями при COVID‑19 [4]. Курение и загрязнение воздуха, по-видимому, увеличивают риск неблагоприятных событий при COVID‑19 за счет повышенной экспрессии ангиотензинпревращающего фермента II типа (АПФ‑2), который является местом прикрепления COVID‑19 [5].

Клиническая картина

Входные ворота возбудителя – эпителий верхних дыхательных путей, эпителиоциты желудка и кишечника. Начальным этапом заражения является проникновение SARS-CoV‑2 в клетки-мишени, имеющие рецепторы АПФ‑2. Последние представлены на клетках дыхательного тракта, почек, пищевода, мочевого пузыря, подвздошной кишки, сердца, ЦНС. Однако основная и быстро достижимая мишень – альвеолярные клетки II типа (AT2) легких, экспрессирующие более 80% этих рецепторов, что предопределяет развитие пневмонии. Обсуждается также роль CD147 в инвазии клеток SARS-CoV‑2.

Полагаясь на данные из Китая, примерно 80% инфицированных COVID‑19 испытывают симптомы относительно легкой «простуды», что характерно и для других распространенных коронавирусных инфекций. Кроме того, общими для них являются лихорадка (87,9%), сухой кашель (67,7%), усталость (38,1%), миалгия и артралгия (14,8%) [6]. Тем не менее 20% инфицированных требуют госпитализации, при этом 5‑15% нуждаются в интенсивной терапии [7].

Поскольку истинное число инфицированных пока остается неизвестным, по-прежнему неясно, каков общий уровень смертности в связи с COVID‑19, но цифры варьируют от 1 до 4% [8]. В Украине данный показатель по состоянию на 14 апреля колеблется в пределах 3%. Хотя уровень летальности ниже, чем для предыдущих эпидемий коронавируса, таких как SARS и MERS, наличие гораздо большего абсолютного числа инфицированных SARS-CoV‑2 привело к существенно более значимому количеству общих смертей по всему миру.

Основными клиническими вариантами течения COVID‑19 являются:

острая респираторная вирусная инфекция (поражение только верхних отделов дыхательных путей);
пневмония без дыхательной недостаточности;
пневмония с острой дыхательной недостаточностью;
острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС);
сепсис;
септический (инфекционно-токсический) шок.

Острая двусторонняя интерстициальная пневмония – основная причина смертности при COVID‑19. В связи с этим рекомендуется проведение ранней компьютерной томографии с высоким разрешением для выявления легочных инфильтратов на ранних стадиях заболевания [6]. Отмечена более высокая частота тяжелого COVID‑19 у пациентов с тромбоцитопенией и лимфопенией, что позволяет применять эти показатели в качестве предикторов тяжелого течения и летального исхода при пневмонии COVID‑19 [9]. Кроме того, появляются данные, что у подгруппы больных (до 25%) тяжелым COVID‑19 может иметь место дисфункция миокарда или миокардит [10]. У некоторых госпитализированных пациентов вероятно наступление смерти в течение нескольких дней – вследствие ОРДС у взрослых или синдрома полиорганной дисфункции (СПОД) [11]. У лиц с тяжелым течением болезни наблюдаются как клинические признаки и симптомы, так и лабораторные изменения, которые позволяют предположить возникновение «синдрома цитокинового шторма» (СЦШ) в ответ на вирусную инфекцию.

Цитокиновый шторм относится к чрезмерному и неконтролируемому выделению провоспалительных цитокинов. Он может быть вызван различными заболеваниями, включая инфекционные и ревматические, а также противоопухолевой иммунотерапией. Клинически СЦШ обычно проявляется как системное воспаление, полиорганная недостаточность и высокие воспалительные параметры. Патогенетическую основу синдрома составляет гиперпродукция широкого спектра провоспалительных цитокинов и хемокинов, характеризующих активацию врожденного иммунитета, Th1- и Th17-типов иммунного ответа, таких как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ‑2, ИЛ‑6, ИЛ‑7, ИЛ‑8, ИЛ‑9, ИЛ‑10, ИЛ‑12, ИЛ‑17, ИЛ‑18, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерферона (ИФН)-γ-индуцибельного белка 10, ИФН-α/β, моноцитарного хемоаттрактантого белка (МХБ)-1, макрофагального воспалительного белка 1α (МВБ‑1α), хемокинов (CCL1, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10 и др.) [12]. Проявлениями СЦШ у пациентов с COVID‑19 являются высокая температура, поражение легких, спутанность сознания, цитопения, гиперферритинемия и коагулопатия [13]. Развитие «цитокинового шторма» следует рассматривать как важнейший патогенетический компонент жизнеугрожающих осложнений у лиц с СOVID‑19.

В клинических отчетах из Китая подробно описаны следующие часто встречающиеся лабораторные нарушения у госпитализированных пациентов c COVID‑19 и СЦШ: повышение ферментов печени, уровней C-реактивного белка, ферритина, растворимой α-цепи рецептора ИЛ‑2 (sCD25), D-димера, протромбинового времени и лактатдегидрогеназы; тромбоцитопения и лимфоцитопения [13, 14]. Также врачи часто сталкиваются с СЦШ / синдромом активации макрофагов (САМ) среди ревматологических пациентов с болезнью Стилла у взрослых, системным ювенильным идиопатическим артритом, системной красной волчанкой и пр. Следовательно, опыт ревматологов является уникальным в проведении скрининга и диагностики СЦШ, в том числе среди ковидных больных.

Для выявления СЦШ не существует оптимального набора диагностических критериев, особенно при COVID‑19 (новая нозология), но в настоящее время доступны критерии СЦШ (HScore, HLH‑04, соотношение ферритина / скорости оседания эритроцитов [СОЭ]), которые могут помочь клиницистам в установлении диагноза (таблица) [15‑17]. Анализ уровня ферритина в сыворотке является простым, дешевым, доступным методом, который следует выполнять у каждого госпитализированного пациента с COVID‑19 [15, 18]. Значительное повышение содержания ферритина (>700 нг/мл) должно насторожить клиницистов и побудить к проведению дополнительных диагностических исследований для инициации ранних терапевтических подходов. Как известно, чем ранее начато лечение СЦЩ, тем лучше его результаты [18]. С клинической точки зрения важное значение имеет тот факт, что увеличение концентрации ИЛ‑6, а также ферритина и D-димера (лабораторные биомаркеры «цитокинового шторма») коррелирует с тяжестью COVID‑19 и риском летального исхода болезни.

Таким образом, среди проявлений, ассоциированных с COVID‑19, которые имитируют ревматические синдромы, можно отметить следующие [20]:

артралгии и миалгии;
цитопения – лейкопения (преимущественно лимфоцитопения), тромбоцитопения;
острая интерстициальная пневмония;
миокардит;
вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) и СЦШ;
риск венозной тромбоэмболии.

Перспективы лечения COVID‑19 препаратами, применяющимися в ревматологической практике

Основным терапевтическим подходом при COVID‑19 должно быть упреждающее назначение лечения до развития полного симпмтомокомплекса жизнеугрожающих состояний, а именно пневмонии, ОРДС, сепсиса. Поскольку специфические противовирусные препараты и вакцинация при COVID‑19 не разработаны, ведение пациентов основано на симптоматической и эмпирической противовирусной терапии (ее эффективность не доказана) и, при необходимости, применении интенсивных методов лечения [21]. В то же время высокая летальность у больных COVID‑19, связанная с развитием тяжелого поражения легких и системной полиорганной патологии, привлекла внимание к роли иммунных механизмов в развитии осложнений коронавирусной инфекции и возможностям противовоспалительной терапии для их предотвращения и лечения [22].

В свете проблем иммунопатологии СOVID‑19 большой интерес вызывает возможность развития у многих пациентов «гипериммунной» патологии, напоминающей СЦШ. При тяжелом течении СOVID‑19 и развитии ОРДС наблюдается профиль гиперпродукции цитокинов, подобный СЦШ при ревматических заболеваниях. Патогенетическими разновидностями СЦШ являются вторичный ГЛГ у взрослых, САМ и синдром «высвобождения цитокинов» на фоне CAR-T-клеточной терапии (Chimeric Antigen Receptor T-Cell) онкологических патологий.

СЦШ может развиваться на фоне редких семейных гомозиготных генетических дефектов в пути белка перфорина. Дети с семейным ГЛГ (1 на 50 тыс. живорождений) умирают от СЦШ, если не проведено агрессивное патогенетическое лечение, за которым следует трансплантация стволовых клеток. Стандартная терапия для таких новорожденных – химиотерапевтический режим, основанный на приеме этопозида [23]. Совсем недавно цитокин-направленный подход к семейному ГЛГ был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) [24]. В частности, анти-интерферон-гамма (ИФН-γ) показал достаточную эффективность в лечении рефрактерного семейного ГЛГ. Продолжаются клинические испытания по изучению таргетной терапии анти-ИФН-γ у детей старшего возраста и взрослых с поздним началом СЦШ.

Ревматологи, гематоонкологи, реаниматологи и инфекционисты должны разработать единый подход к пациентам с COVID‑19 и СЦШ. Институт рандомизированных клинических исследований пытается найти решение этой проблемы, а до тех пор врачи должны проводить стандартную терапию вирус-ассоциированного СЦШ. В настоящее время не существует единого общепринятого алгоритма лечения пациентов с СЦШ – доступны различные терапевтические варианты.

Для воздействия на цитокины при СЦШ зарегистрированы различные эффективные терапевтические подходы. Лучше всего изучен рекомбинантный человеческий антагонист рецептора ИЛ‑1 (rhIL‑1Ra, анакинра), который, как сообщалось, обеспечивает 73% выживаемости среди когорты ревматических, инфекционных и онкологических больных СЦШ [24]. По данным ретроспективного анализа проспективного рандомизированного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования, rhIL‑1Ra практически удвоил выживаемость пациентов с сепсисом и признаками СЦШ [26]. В настоящее время rhIL‑1Ra изучается в рандомизированном слепом плацебо-контролируемом испытании, посвященном лечению детей и взрослых с СЦШ (NCT02780583). Кроме того, блокада ИЛ‑1 с помощью rhIL‑1Ra (препарата анакинра) доказала свою эффективность в широком спектре медицинских состояний (включая инфекции семейства вирусов герпеса), ассоциированных с СЦШ/САМ [27]. Данное лекарственное средство имеет хорошо изученный, благоприятный профиль безопасности, короткий период полураспада около четырех часов, большое терапевтическое окно (1‑48 мг/кг/сут). Анакинру можно вводить внутривенно или подкожно. Препарат эффективен при СЦШ и работает в течение 48‑72 часов [28].

В дополнение к блокаде ИЛ‑1 и ИФН-γ, нарушение передачи сигналов ИЛ‑6 рецептором при помощи анти-IL‑6 является достаточно эффективным направлением в лечении COVID‑19. Показано, что моноклональное антитело тоцилизумаб (ТЦЗ) эффективно препятствует высвобождению цитокинов – частому осложнению клеточной терапии CAR-T, используемой при рефрактерном лейкозе с развитием СЦШ [29]. В конце августа 2017 г. в США ТЦЗ был одобрен для лечения тяжелого, угрожающего жизни синдрома высвобождения цитокинов, вызванного иммунотерапией Т-клеточными рецепторами химерного антигена (CAR-T).

Поскольку уровень ИЛ‑6 в крови легко измерить, данный маркер изучали у госпитализированных пациентов с COVID‑19, и сообщалось о его стойком повышении [12]. Учитывая высокое содержание ИЛ‑6 при COVID‑19, блокирование этого интерлейкина эффективно для терапии синдрома высвобождения цитокинов, и внедрение терапии антителами анти-IL‑6R у таких больных является разумным. Есть данные, что антитело против IL‑6R – ТЦЗ – было действенным для лечения китайских пациентов с COVID‑19 и СЦШ [30]. Предварительные результаты свидетельствуют об эффективности гуманизированных моноклональных антител к рецепторам ИЛ‑6 (ТЦЗ) у лиц с тяжелым течением COVID‑19 [31]. В исследование было включено 20 больных, у 15 из которых после однократной инфузии ТЦЗ отмечали снижение потребности в кислородной терапии, нормализацию температуры тела, концентрации С-реактивного белка, уровня лимфоцитов. Также запланировано ретроспективное исследование, посвященное оценке безопасности и эффективности ТЦЗ по сравнению с непрерывной заместительной почечной терапией (TACOS; NCT04306705) для лечения пациентов с пневмонией, связанной с COVID‑19 и увеличением концентрации ИЛ‑6.

Более того, разработаны предварительные рекомендации, касающиеся применения ТЦЗ у лиц с тяжелым течением COVID‑19, у которых подозревается развитие СЦШ [22]. К основным положениям этого документа относятся следующие:

мультидисциплинарный подход, основанный на консенсусе различных специалистов – реаниматологов, гематологов, инфекционистов и ревматологов;
доказательства развития «гипервоспаления», в том числе увеличение концентрации ИЛ‑6, ферритина, высокое значение HScore в динамике;
исключение других форм инфекционной патологии, кроме SARS-CoV‑2;
исследование тоцилизумаба при контроле CRS, вызванной COVID‑1.

На сегодняшний день зарегистрировано несколько клинических испытаний безопасности и эффективности ТЦЗ при лечении тяжелой пневмонии COVID‑19 у взрослых пациентов. Это, в частности, многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование эффективности и безопасности ТЦЗ при лечении новой коронарной пневмонии (ChiCTR2000029765), открытое многоцентровое исследование ТЦЗ (ChiCTR2000030796), комбинации тоцилизумаба и других лекарственных средств (ChiCTR2000030442 и ChiCTR2000030894).

Еще одно потенциальное направление фармакотерапии COVID‑19 связано с использованием низкомолекулярных соединений, ингибирующих внутриклеточные «сигнальные» молекулы – янус-киназы (JAK), которые обладают чрезвычайно широким спектром противовоспалительных, а возможно, и антивирусных эффектов [22].

Рецепторами новой коронавирусной пневмонии являются ACE2, широко представленные в клетках альвеолярного эпителия легких AT2. Вирус проникает в клетки посредством эндоцитоза. Один из известных регуляторов эндоцитоза – AP2-ассоциированная протеинкиназа 1 (AAK1), разрушение которой блокирует пассаж вируса внутрь клеток и внутриклеточную сборку вирусных частиц. Ингибиторы AAK1 могут прервать прохождение вируса в клетки. Барицитиниб, ингибитор JAK, а также ингибитор AAK1, был предложен в качестве кандидата для лечения COVID‑19, учитывая его относительную безопасность и высокое сродство, а также возможное влияние на воспаление за счет ингибирования JAK1/2. Препарат показал хорошую эффективность у пациентов с SARS-CoV‑2 и СЦШ [32]. Интересно, что другие ингибиторы JAK (тофацитиниб и руксолитиниб), пусть и обладали противовоспалительной активностью, сходной с барицитинибом, тем не менее не ингибировали AAK1.

Таким образом, разнообразие доступных целевых ингибиторов цитокинов может помочь пациентам с COVID‑19-индуцированным СЦШ [33]. Однако наибольшую обеспокоенность по поводу ингибиторов JAK вызывает то, что они способны блокировать различные воспалительные цитокины, включая ИНФ-α, который играет важную роль в сдерживании активности вируса. Для подтверждения их эффективности необходимы дальнейшие клинические испытания и подробный анализ. В настоящее время существует несколько зарегистрированных клинических испытаний ингибиторов JAK: исследование безопасности и эффективности препарата якотиниб (Jakotinib) у пациентов с тяжелой и острой формой новой коронавирусной пневмонии (ChiCTR2000030170); проспективное единичное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование руксолитиниба в комбинации с мезенхимальными стволовыми клетками у лиц с тяжелой новой коронавирусной пневмонией (ChiCTR2000029580).

Подобно смертельным эпидемиям гриппа, таким как H1N1 2009 г., SARS-CoV‑2 запускает цитокиновый шторм. Интересно, что в когорте пациентов, которые умерли от гриппа H1N1, 36% имели одну или две различные гетерозиготные генные мутации ГЛГ, критические для пути перфорина и лимфоцит-опосредованного лизиса клеток-мишеней [34]. Гистопатология тканей у этих больных продемонстрировала обширный гемофагоцитоз, подобный для СЦШ при ГЛГ [35]. Возможно, что те 20% пациентов, нуждающихся в госпитализации по поводу COVID‑19, обладают сходными генетическими факторами риска. Однако, не имея этих данных, сегодня врачи должны лечить больных в зависимости от степени тяжести клинических проявлений. При наличии подозрения на СЦШ (например, высокого уровня сывороточного ферритина) у лихорадящего госпитализированного пациента с COVID‑19 раннее СЦШ-направленное лечение, вероятно, спасет жизнь.

Следующие препараты, которые широко используются в ревматологии и продемонстрировали свою эффективность при COVID‑19, – хлорохин и гидроксихлорохин. Это синтетические производные хинина, применяющиеся в медицине более 70 лет – вначале для лечения малярии, а затем аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний. На молекулярном уровне действие аминохинолиновых средств связано с изменением локального внутриклеточного рН в фагоцитирующих клетках, интерференции с активностью лизосом и аутофагией, нарушением стабильности их биомембран, модуляции активности нескольких сигнальных путей и факторов транскрипции. На клеточном уровне эти препараты за счет разнообразных механизмов ингибируют функцию «иммунных» клеток: дендритных и антиген-презентирующих (моноцитов, макрофагов, В-клеток).

Конкретные иммунные эффекты хлорохина/гидроксихлорохина связаны с подавлением экспрессии молекул класса II главного комплекса гистосовместимости, презентации антигенов, иммунной активации (снижение экспрессии CD154 на мембране Т-клеток). Также наблюдается ингибирование синтеза «провоспалительных» цитокинов, в частности ИЛ‑1, ФНО-α, ИНФ-γ, сигнальных путей, ассоциированных с TLR7 TLR9 моноцитов/макрофагов, в том числе сGAS (синтетаза циклического ГМФ-АМФ)-SING (стимулятор генов ИФН), регулирующих транскрипцию генов ИФН типа I (и других «провоспалительных» генов), играющих фундаментальную роль в развитии иммуновоспалительных заболеваний [22, 36]. Кроме этих эффектов, оказалось, что аминохинолиновым производным свойственна противовирусная и противогрибковая активность.

Предыдущие исследования показали, что хлорохин и гидроксихлорохин обладают широким спектром воздействия на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусы Марбург, Зика, денге, SARS-CoV‑1 и др. [33, 37, 38]. Механизм действия противомалярийных препаратов против некоторых вирусных инфекций изучен не до конца. Так, согласно опубликованным данным, отмечено несколько вариантов их воздействия на SARS-CoV‑2, которые препятствуют проникновению вируса в клетку и его репликации.

Хлорохин/гидроксихлорохин нарушают связывание вирусных частиц с рецептором клеточной поверхности или рН-зависимое эндосомное проникновение вируса. Кроме того, они могут препятствовать посттрансляционной модификации вирусных белков или правильному созреванию вирусного белка путем модуляции pH. Эти препараты влияют на последующие пути воспаления и, как следствие, выработку цитокинов, а также ослабляют воспалительный ответ за счет усиления регуляции регуляторных противовоспалительных молекул [39, 40]. In vitro установлено, что хлорохин может предотвращать заражение SARS-CoV‑1 путем гликозилирования рецептора ACE2 на поверхности вирусной клетки.

Все изложенное выше послужило основанием для репозиционирования аминохинолиновых препаратов в профилактике и лечении COVID‑19 [22, 33]. Систематический обзор доступных экспертных заключений и 23 текущих исследований в Китае подтвердил, что хлорохин уменьшает репликацию SARS-CoV‑2 [41]. Предварительные сообщения предполагают, что хлорохин и гидроксихлорохин, вероятно, одинаково полезны при лечении COVID‑19, и что после нагрузочной дозы препарата следует поддерживающая, назначаемая на длительный период [42]. В недавнем клиническом испытании оценивали гидроксихлорохин (с/без азатиоприна) в сравнении с плацебо при тяжелой форме COVID‑19, вследствие чего была продемонстрирована потенциальная польза для снижения репликации вируса. Тем не менее, это исследование имело ограниченный размер выборки и не было рандомизированным, а также только небольшая часть пациентов имела тяжелое заболевание (инфекцию нижних дыхательных путей) [43].

Именно результаты исследования Р. Gautret et al. (2020), опубликованные 17 марта 2020 г., способствовали оптимистичному заявлению президента США Д. Трампа о найденной терапии COVID‑19, утверждению FDA комбинации гидроксихлорохина и азитромицина для лечения этой инфекции и публичной декларации применения гидроксихлорохина как потенциально терапевтической опции для пациентов с COVID‑19. Однако почти сразу появились резкие критические замечания по поводу результатов, дизайна испытания, и статья была отправлена на дополнительное рецензирование. Многие эксперты небезосновательно заявляют, что текущие данные о пользе гидроксихлорохина в популяции SARS-CoV‑2 ограниченны и в основном являются эмпирическими [44]. Тем не менее, обоснование потенциальных выгод от применения хлорохина/гидроксихлорохина заслуживает проведения дальнейших исследований, посвященных лечению COVID‑19.

До настоящего времени в Китае было проведено 15 клинических испытаний для оценки эффективности и безопасности хлорохина или гидроксихлорохина при терапии COVID‑19 (8 из которых включали хлорохин, 6 – гидроксихлорохин, еще одно – как первый, так и второй препарат) [45]. До настоящего времени в клиническом испытании, в котором приняли участие более 100 пациентов, группа хлорохина фосфата продемонстрировала эффективность в снижении обострения пневмонии, улучшении результатов визуализации легких и увеличении отрицательной скорости анализа вирусной нуклеиновой кислоты.

Другое клиническое предложение состояло в том, чтобы проводить профилактику гидроксихлорохином (400 мг два раза в день в течение дня, впоследствии – по 400 мг один раз в неделю в течение семи недель) для медицинского персонала, работающего с пациентами с COVID‑19, а также близкими, контактирующими с больными [45]. Безусловно, существует необходимость собрать достаточное количество доказательств относительно роли такой профилактической терапии при COVID‑19.

К сожалению, появились данные, что лица с ревматическими иммунозависимыми заболеваниями (такими как системная красная волчанка), принимающие гидроксихлорохин в качестве базисной терапии длительное время, также подвержены заражению вирусом SARS-CoV‑2. Точные клинические сценарии, в которых хлорохин или гидроксихлорохин могут быть полезны при COVID‑19, еще предстоит выяснить, в отличие от их применения при ревматических патологиях, где их показания широко известны и давно доказаны. Необходимо отметить, что, согласно данным ClinicalTrials.gov, по состоянию на 3 апреля 2020 г. стартовало 44 испытания в отношении эффективности гидроксихлорохина в лечении COVID‑19.

Выводы

COVID‑19 – острое вирусное инфекционное заболевание, проявляющееся в основном лихорадкой, респираторными симптомами и пневмонией, поэтому антивирусная и респираторная поддерживающая терапия являются основными направлениями лечения тяжелых больных. Ревматологи должны внимательно следить за текущей пандемией COVID‑19, повышая осведомленность в характеристиках вируса и его органах-мишенях, а также изучить стратегии по минимизации тяжелых случаев. В ожидании обоснованных рекомендаций целесообразно применять эмпирические терапевтические меры.

Безусловно, необходимы сбалансированные и хорошо информированные действия всех специалистов и общества в целом. В случае развития СЦШ должны быть рассмотрены антицитокиновые препараты, нацеленные на ИЛ‑1, -6, -18, ИФН-γ. До тех пор, пока результаты клинических испытаний биологических антицитокиновых агентов, используемых для лечения СЦШ при COVID‑19, не будут представлены, врачам следует полагаться на единый подход к лечению этих тяжелых пациентов и собственный опыт. Тем не менее, учитывая вирусную природу цитокинового шторма при COVID‑19 и значительное нарушение иммунной системы больных в тяжелых случаях, крайне важно сбалансировать соотношение риска и пользы до начала противовоспалительной терапии.

Кроме того, своевременное противовоспалительное лечение имеет решающее значение и должно быть адаптировано для каждого пациента с целью достижения наиболее благоприятных эффектов. Поскольку пандемия коронавирусной болезни расширяется, ревматологи имеют все возможности помочь в менеджменте лиц с СЦШ, ассоциированным с этой болезнью, поскольку чаще других специалистов используют антицитокиновую таргетную терапию в своей практике. Такие совместные усилия должны способствовать снижению смертности, которая продолжает расти в результате пандемии COVID‑19. Хочется надеяться, что уникальные знания, накопленные в ревматологии в отношении иммунопатологии аутоиммуных, иммуновоспалительных заболеваний и их фармакотерапии, будут востребованы в современной медицинской науке для борьбы с серьезным вызовом человечеству – пандемией COVID‑19 [22].

Литература

COVID‑19 cases worldwide; https://www.worldometers.info/coronavirus.
COVID‑19 Situation report 81 by the World Health Organization; https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200410-sitrep‑81-covid‑19.pdf?sfvrsn=ca96eb84_2.
Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y. et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China // N Engl J Med. – 2020. – 4. – Р. 1‑13.
Yang J., Zheng Y., Gou X. et al. Prevalence of comorbidities in the novel Wuhan coronavirus (COVID‑19) infection: a systematic review and meta-analysis // Int J Infect Dis. – 2020. – 12 (20). – Р. 30136‑3.
Liu W., Tao Z.W., Lei W. et al. Analysis of factors associated with disease outcomes in hospitalized patients with 2019 novel coronavirus disease // Chin Med J. – 2020.
Kim J.Y., Choe P.G., Oh Y. et al. The first case of 2019 novel coronavirus pneumonia imported into Korea from Wuhan, China: implication for infection prevention and control measures // J Korean Med Sci. – 2020. – 35. – e61.
Pan F., Ye T., Sun P. et al. Time Course of Lung Changes On Chest CT During Recovery From 2019 Novel Coronavirus (COVID‑19) Pneumonia // Radiology. – 2020. – 200370.
Lipsitch M., Swerdlow D.L., Finelli L. Defining the Epidemiology of Covid‑19 – Studies Needed // N Engl J Med. – 2020. – 382 (13). – Р. 1194‑1196.
Lippi G., Plebani M., Michael Henry B. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID‑19) infections: a meta-analysis // Clin Chim Acta. – 2020. – 506. – Р. 145‑148.
Clerkin Kevin J., Fried Justin A., Raikhelkar J. et al. Coronavirus disease 2019 (COVID‑19) and cardiovascular disease // Circulation. – 2020.
Wang D., Hu B., Hu C. et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China // JAMA. – 2020.
Mehta P., McAuley D.F., Brown M. et al. COVID‑19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression // Lancet. – 2020. – 395 (10229). – Р. 1033‑1034.
Wang D., Chen N., Zhou M. et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study // Lancet. – 2020. – 395. – Р. 507‑513.
Lei C., Huigo L., Wei L. et al. Analysis of clinical features of 29 patients with 2019 novel coronavirus pneumonia // Chin J Tuberc Respir Dis. – 2020.
Eloseily E.M.A., Minoia F., Crayne C.B. et al. Ferritin to Erythrocyte Sedimentation Rate Ratio: Simple Measure to Identify Macrophage Activation Syndrome in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis // ACR Open Rheumatol. – 2019. – 1. – Р. 345‑349.
Fardet L., Galicier L., Lambotte O., Marzac C., Aumont C., Chahwan D. et al. Development and validation of a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome (HScore) // Arthritis Rheumatol. – 2014. – 66. – Р. 2613‑2620.
Henter J.I., Horne A., Arico M. et al. HLH‑2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis // Pediatr Blood Cancer. – 2007. – 48. – Р. 124‑131.
Allen C.E., Yu X., Kozinetz C.A., McClain K.L. Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis // Pediatr Blood Cancer. – 2008. – 50. – Р. 1227‑1235.
Huang C., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. – 2020. – 395. – Р. 497‑506.
Misra D.P., Agarwal V., Gasparyan A.Y. et al. Rheumatologists’ perspective on coronavirus disease 19 (COVID‑19) and potential therapeutic targets // Clin Rheumatol. – 2020; https://doi.org/10.1007/s10067‑020‑05073‑9.
Liu C., Zhou Q., Li Y. et al. Research and development on therapeutic agents and vaccines for COVID‑19 and related coronavirus diseases // ACS Cent Sci. – 2020; doi: 10.1021/acscentsci.0c00272.
Насонов Е.Л. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID‑19): размышления ревматолога // Научно-практическая ревматология. – 2020. – 2; https://rsp.ima-press.net/rsp/article/view/2860#.
Henter J.I., Horne A., Arico M. et al. HLH‑2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis // Pediatr Blood Cancer. – 2007. – 48. – Р. 124‑131.
https://www.fda.gov/newsevents/press-announcements/fda-approves-first-treatment-specifically-patients-rare-and-lifethreatening-type-immune-disease.
Halyabar O., Chang M.H., Schoettler M.L. et al. Calm in the midst of cytokine storm: a collaborative approach to the diagnosis and treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis and macrophage activation syndrome // Pediatr Rheumatol Online J. – 2019. – 17. – Р. 7.
Shakoory B., Carcillo J.A., Chatham W.W. et al. Interleukin‑1 Receptor Blockade Is Associated With Reduced Mortality in Sepsis Patients With Features of Macrophage Activation Syndrome: Reanalysis of a Prior Phase III Trial // Crit Care Med. – 2016. – 44. – Р. 275‑281.
Crayne C., Cron R.Q. Pediatric macrophage activation syndrome, recognizing the tip of the Iceberg // Eur J Rheumatol. – 2019. – Р. 1‑8.
Cron R.Q., Behrens E.M., Shakoory B. et al. Does Viral Hemorrhagic Fever Represent Reactive Hemophagocytic Syndrome? // J Rheumatol. – 2015. – 42. – Р. 1078‑1080.
Maude S.L., Frey N., Shaw P.A. et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia // N Engl J Med. – 2014. – 371. – Р. 1507‑1517.
https://www.fiercepharma.com/pharma-asia/china-turns-rochearthritis-drug-actemra-against-covid‑19-new-treatment-guidelines.
Xu X., Han M., Sun W. et al. Effective treatment of Severe COVID‑19 patients with tocilizumab. ChinaXiv (internet) 2020; https://ser.es/wp-content/uploads/2020/03/TCZ-and-COVID‑19.pdf.
Richardson P., Griffin I., Tucker C. et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease // Lancet. – 2020. – 395: e30-e31.
Zhang W., Zhao Y., Zhang F. et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID‑19): The experience of clinical immunologists from China // Clin Immunol. – 2020. – 108393; doi: 10.1016/j.clim.2020.108393.
Schulert G.S., Zhang M., Fall N. et al. Whole-Exome Sequencing Reveals Mutations in Genes Linked to Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome in Fatal Cases of H1N1 Influenza // J Infect Dis. – 2016. – 213. – Р. 1180‑1188.
Harms P.W., Schmidt L.A., Smith L.B. et al. Autopsy findings in eight patients with fatal H1N1 influenza // Am J Clin Pathol. – 2010. – 134. – Р. 27‑35.
Насонов Е.Л., Авдеева А.С. Иммуновоспалительные ревматические заболевания, связанные с интерфероном типа I: новые данные // Научно-практическая ревматология. – 2019. – 57 (4). – С. 452‑461; doi: 10.14412/1995‑4484‑2019‑452‑461.
Barnard D.L., Day C.W., Bailey K., Heiner M., Montgomery R., Lauridsen L. Evaluation of immunomodulators, interferons and known in vitro SARS-coV inhibitors for inhibition of SARS-coV replication in BALB/c mice // Antivir Chem Chemother. – 2006. – 17. – Р. 275‑284.
Vincent M.J., Bergeron E., Benjannet S., Erickson B.R., Rollin P.E., Ksiazek T.G. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread // Virol J. – 2005. – 2. – Р. 69.
Gao J., Tian Z., Yang X. Breakthrough: chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID‑19 associated pneumonia in clinical studies // Biosci Trends. – 2020. – 14 (1). – Р. 72‑73.
Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology // Nat Rev Rheumatol. – 2020. – 16. – Р. 155‑166.
Cortegiani A., Ingoglia G., Ippolito M. et al. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID‑19 // J Crit Care. – 2020; pii: S0883‑9441(20)30390‑7.
Colson P., Rolain J.M., Lagier J.C. et al. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID‑19 // Int J Antimicrob Agents. – 2020. – 105932.
Gautret P., Lagier J.-C., Parola P. et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‑19: results of an openlabel non-randomized clinical trial // Int J Antimicrob Agents. – 2020. – 105949.
Barbosa J., Kaitis D., Freedman R. et al. Clinical Outcomes of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with COVID‑19: A Quasi-Randomized Comparative Study // NEJM. – 2020. – 20‑08882.
Zhang Q., Wang Y., Qi C., Shen L., Li J. Clinical trial analysis of 2019-nCoV therapy registered in China // J Med Virol. – 2020.
Indian Council of Medical Research guidelines for use of empirical use of hydroxychloquine prophylaxis in COVID‑19.