0 %

15 лет исследованию LIFE: уроки, извлеченные для лозартана, или «Старая собака, новые трюки»

19.12.2019

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности и заболеваемости во всем мире; хроническая болезнь почек (ХБП) представляет собой другую актуальную проблему для органов здравоохранения, будучи при этом независимым фактором риска ССЗ. В силу вышесказанного сохраняется нереализованная потребность в профилактике ССЗ и ХБП, предотвращении ухудшения функции почек посредством модификации образа жизни и фармакотерапии.

Лозартан, первый блокатор рецепторов ангиотензина (БРА), известен как безопасный и эффективный гипотензивный препарат выбора. Пятнадцать лет назад опубликованы результаты исследования LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension), подчеркнувшие превосходство лозартана над атенололом с точки зрения кардио- и ренопротекции у больных артериальной гипертензией (АГ) с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) на фоне сопоставимого снижения уровня артериального давления (АД). Это исследование подтвердило ведущую роль БРА в профилактике неблагоприятных исходов при АГ. Было зафиксировано статистически значимое превосходство лозартана в профилактике инсульта, снижении уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, предупреждении развития впервые диагностированного сахарного диабета (СД), фибрилляции предсердий (ФП). В исследовании RENAAL доказана способность лозартана предотвращать прогрессирование альбуминурии, ухудшение функции почек у больных АГ с сопутствующим СД и нефропатией.

В данном обзоре рассматриваются преимущества лозартана, отличные от его гипотензивного действия, на примере исследований RENAAL и LIFE (в том числе результаты дополнительного анализа полученных данных); обсуждается целесообразность назначения лозартана больным АГ с ГЛЖ, инсультом, ФП, СД, ХБП, гиперурикемией.

Исследование LIFE: лозартан превосходит атенолол

В исследовании LIFE сравнивалась способность лозартана и атенолола снижать уровень АД, влиять на ГЛЖ, сердечно-­сосудистую (СС) заболеваемость и смертность у больных АГ с ГЛЖ (n=9193) на протяжении 4,8 года. Зафиксировано сопоставимое снижение АД в обеих группах (лозартан vs атенолол: -30,2±16,6 vs -29,1±10,1 мм рт. ст.), однако пациенты, получавшие лозартан, достоверно реже достигали первичной составной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, СС смерть) в отличие от больных, принимавших атенолол (относительный риск, ОР 0,87; 95% доверительный интервал, ДИ 0,77-0,98; р=0,021). Указанные преимущества чаще регистрировали у лиц старше 67 лет по сравнению с более молодыми участниками. Прием лозартана ассоциировался с достоверным снижением риска фатального/нефатального инсульта в отличие от атенолола (ОР 0,75; 95% ДИ 0,63-0,89; р=0,001), при этом межгрупповые различия в уровне СС смертности, вероятности развития фатального/нефатального инфаркта миокарда отсутствовали. В группе лозартана достоверно реже регистрировали случаи впервые диагностированного СД в отличие от группы атенолола.

В многоцентровом исследовании, проведенном с участием пациентов с изолированной систолической гипертензией (типичной для пожилых лиц), установлено, что гипотензивное действие лозартана не уступает таковому амлодипина: по сравнению с исходными данными, средняя динамика систолического АД у больных, получавших БРА (n=426), составила -27,4 мм рт. ст., тогда как у участников, принимавших антагонист кальция (n=419), этот показатель был равен -28,1 мм рт. ст.

Зафиксирована неблагоприятная зависимость между пульсовым давлением (ПД) и СС заболеваемостью/смертностью у пациентов, получавших атенолол: при повышении ПД риск возрастал. В группе лозартана связь между ПД и СС риском признана статистически незначимой. Прием лозартана ассоциировался с достоверным снижением уровня мозгового ­натрийуретического пептида у больных АГ с ГЛЖ по сравнению с приемом атенолола.

Лозартан и ГЛЖ

Известно, что ГЛЖ ассоциирована с увеличением СС риска, тогда как ее регрессия на фоне гипотензивной терапии связана с достоверным улучшением кардиоваскулярного прогноза.

В когортном субисследовании LIFE доказано, что в группе лозартана регрессия ГЛЖ приводит к снижению риска впервые диагностированной сердечной недостаточности (СН), гос­питализации, обусловленной СН, смертности. ­Установлено, что снижение массы ЛЖ на фоне приема ­лозартана, ­ассоциировано с эхографически подтвержденным улучшением диастолического наполнения, что, вероятно, объясняет снижение частоты возникновения ФП и СН в группе лозартана. В другом проспективном когортном субисследовании уменьшение массы ЛЖ ассоциировалось со значительным снижением риска инсульта, смертности от всех причин, СС смертности, независимо от уровня АД и гипотензивной терапии. Данные результаты подтверждают целесообразность уменьшения массы ЛЖ с целью сокращения СС риска у больных АГ с ГЛЖ с использованием лозартана. Дополнительный анализ результатов исследования LIFE подтвердил, что эффективная гипотензивная терапия на протяжении 2 лет способствует регрессии ГЛЖ, несмотря на относительно небольшое снижение АД после первого года терапии, подчеркивая тем самым необходимость длительного приема лозартана для максимальной регрессии ГЛЖ.

Лозартан у больных АГ с сопутствующей патологией

Инсульт

По данным исследования LIFE, прием лозартана достоверно снижает риск фатального/нефатального инсульта в отличие от атенолола. Это преимущество достигалось в основном за счет сокращения доли атеротромботических инсультов. По сравнению с атенололом, риск эмболических и геморрагических инсультов в группе лозартана также снижался, но межгрупповые отличия оказались недостоверными.

В исследовании LIFE отмечено статистически значимое снижение частоты впервые возникшей ФП на фоне приема лозартана по сравнению с терапией атенололом (ОР 0,67; 95% ДИ 0,55-0,83; р<0,001) независимо от степени снижения АД. Риск СС событий, инсульта, госпитализации, обусловленной ухудшением течения СН, у пациентов, у которых ФП возникла во время проведения исследования, возрастал в 2, 3 и 5 раз соответственно. Однако в когорте больных с впервые возникшей ФП терапия лозартаном ассоциировалась с низкой вероятностью развития инсульта (ОР 0,49; 95% ДИ 0,29-0,86; р=0,01) и достижения составной конечной точки (ОР 0,60; 95% ДИ 0,38-0,94; р=03) в отличие от атенолола. Приведенные данные поддерживают целесообразность назначения лозартана больным АГ с ГЛЖ не только с целью уменьшения риска развития впервые возникшей ФП, но и для снижения СС риска, в том числе инсульта, у пациентов с ФП.

Сахарный диабет

Согласно исследованию LIFE, больным АГ с СД свой­ственен низкий темп регрессии ГЛЖ при проведении гипотензивной терапии, а также более высокий уровень СС заболеваемости/смертности по сравнению с участниками без СД. Сопутствующий СД ассоциирован с возрастанием индекса массы тела и ПД, снижением фракции выброса ЛЖ, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), появлением альбуминурии. По данным подгруппового анализа, больные СД, принимавшие лозартан, реже достигали первичной конечной точки по сравнению с участниками, получавшими атенолол (ОР 0,76; 95% ДИ 0,58-0,98; р=0,031). В группе лозартана зафиксировано достоверное снижение смертности от всех причин (ОР 0,61; 95% ДИ 0,45-0,84; р=0,002), СС смертности (ОР 0,63; 95% ДИ 0,42-0,95; р=0,028) в отличие от группы атенолола. Больные СД, принимавшие лозартан, реже нуждались в госпитализации в связи с ухудшением течения СН по сравнению с пациентами, составившими группу атенолола (отношение шансов 0,57; р=0,019).

В исследовании RENAAL приняли участие больные СД с нефропатией (n=1513); длительность наблюдения составила 3,4 года. В отличие от плацебо, лозартан достоверно предотв­ращал 2-кратное возрастание сывороточной концентрации креатинина (на 25%; р=0,006), развитие терминальной стадии ХБП (на 28%; р=0,002), прогрессирование протеинурии (на 35%; р<0,001). Несмотря на то что межгрупповые отличия в уровне смертности отсутствовали, принимавшие лозартан пациенты на 16% реже достигали составной конечной точки (2-кратное возрастание сывороточной концентрации креатинина, развитие терминальной стадии ХБП, летальный исход) по сравнению с плацебо (р=0,02). Уровни СС заболеваемости и смертности оказались сопоставимыми в группе лозартана и плацебо. Однако частота госпитализации, обусловленной ухудшением течения СН, достоверно уменьшалась на 32% в группе лозартана по сравнению с плацебо (р=0,005). Приведенные данные подтверждают целесообразность назначения лозартана больным СД с целью минимизации СС заболеваемости/смертности, госпитализации, обусловленной СН, предупреждения прогрессирования диабетической нефропатии.

Хроническая болезнь почек

ХБП, макро- и микроальбуминурия ассоциированы с высокой СС заболеваемостью/смертностью; по данным исследования LIFE, исходная альбуминурия взаимосвязана с возрастанием риска достижения первичной конечной точки. Лозартан, атенолол снижают уровень альбуминурии, но более значимое уменьшение этого показателя зафиксировано в группе лозартана (33% vs 25% соответственно).

Ренопротекторные свой­ства лозартана у пациентов с диабетической нефропатией также подтверждены в исследовании RENAAL. Вышеприведенные данные подчеркивают значимость назначения лозартана больным АГ и ХБП (с/без СД) с целью предупреждения прогрессирования заболевания почек. ХБП часто сосуществует у больных АГ с ФП, повышая тем самым СС риск. Доказано, что лозартан улучшает кардио­васкулярные/ренальные исходы у больных АГ (с/без ФП).

Гиперурикемия

Гиперурикемия ассоциирована с возрастанием CC риска, она также является независимым предиктором СД. По данным исследования LIFE, лозартан предупреждает увеличение уровня мочевой кислоты по сравнению с атенололом; именно этой способностью препарата объяснили снижение частоты достижения первичной конечной точки на 29% в группе лозартана. Помимо кардиометаболических преимуществ в исследовании RENAAL зафиксировано гипоурикемическое и ренопротекторное действие лозартана. Риск почечных событий уменьшался на 6% при снижении уровня мочевой кислоты на каждые 0,5 мг/дл независимо от СКФ, степени альбуминурии.

Лозартан в руководствах по лечению АГ

Практическое руководство Американской коллегии кардио­логов и Американской ассоциации сердца по профилактике, диагностике и лечению АГ (ACC/AHA, 2017) предусматривает в качестве инициирующей гипотензивной терапии прием одного из следующих медикаментов: БРА (лозартан), ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), тиазидный диуретик, блокатор кальциевых каналов (БКК). ИАПФ может быть заменен на БРА при возникновении кашля; лечение пациентов с хроническим кашлем сразу следует начинать с БРА.

Выбор гипотензивного препарата определяется сопутствующей патологией. Препаратами выбора для снижения АД у больных ишемической болезнью сердца являются БРА (лозартан), ИАПФ или некоторые β-­блокаторы, тогда как при СН предпочтение следует отдавать БРА, ИАПФ, антагонистам минералокортикоидных рецепторов, диуретикам, β-­блокаторам III поколения, ингибиторам рецепторов ангиотензина-­неприлизина. Пациентам с СН и сохраненной фракцией выброса ЛЖ, признаками перегрузки объемом следует рекомендовать мочегонный препарат в сочетании с БРА (лозартан) / ИАПФ и β-­блокатором для достижения целевого АД. Больным инсультом / транзиторной ишемической атакой показаны БРА, ИАПФ, тиазидные диуретики: они могут использоваться для снижения АД <140/90 (даже <130/80) мм рт. ст. Пациентам с ФП могут назначаться БРА (лозартан) для профилактики рецидива. Все гипотензивные препараты первой линии эффективны у больных СД (в том числе БРА, ИАПФ, диуретики, БКК), но при наличии альбуминурии следует отдавать предпочтение БРА/ИАПФ. Лицам с ХБП показаны ИАПФ (или БРА при их непереносимости) с целью замедления прогрессирования заболевания.

Согласно результатам исследований LIFE, RENAAL и положениям действующих международных руководств по лечению АГ, лозартан является эффективным, безопасным гипотензивным препаратом, обладающим кардио- и ренопротекторными свой­ствами. Лозартан может использоваться для коррекции АД у больных ГЛЖ, инсультом, ФП, СД, с сопутствующей альбуминурией, гиперурикемией.

Перевела с англ. Татьяна Можина

С полным текстом документа можно ознакомиться по ссылке: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29907995

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 23 (468), грудень 2019 р.

НОВИНИ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

За 2019 рік в Україні зареєстрували 839 нових ліків у новому, більш прозорому, форматі 02.04.2020 Терапія та сімейна медицина За 2019 рік в Україні зареєстрували 839 нових ліків у новому, більш прозорому, форматі

За 2019 рік Державний експертний центр (ДЕЦ) Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України зареєстрував на 10% більше нових ліків, ніж у 2018-му, й істотно скоротив заборгованість перед заявниками по розгляду документів: до 90% за окремими напрямами (наприклад, експертиза безпеки). Це стало можливим завдяки запуску нового формату роботи із заявниками – сервісного центру – та впровадження низки електронних послуг....

25.03.2020 Педіатрія Терапія та сімейна медицина День рідкісних захворювань: які зміни чекають на пацієнтів з орфанними хворобами?

Щороку в останній день лютого у світі згадують людей із рідкісними захворюваннями для того, щоб підвищити поінформованість про проблему серед населення, науковців та представників влади. Цього року День рідкісних захворювань припав на 29 лютого....

23.03.2020 Терапія та сімейна медицина Оновлені рекомендації ВООЗ та EMA підтверджують відсутність сучасних наукових доказів проти використання ібупрофену для лікування симптомів COVID‑19

Виробнику Нурофєн®, компанії Reckitt Benckiser, відомо про нещодавні публікації в соціальних медіа, які викликають занепокоєння щодо використання стероїдів і нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), включно з ібупрофеном, для полегшення симптомів COVID‑19. Наразі не існує підтверджених наукових доказів, що пов’язують використання безрецептурного ібупрофену із загостренням перебігу COVID‑19....