Стратегія ROSE у використанні малооб’ємної інфузійної терапії в практиці акушера-гінеколога

Стаття у форматі PDF

Сучасне уявлення про інфузійну терапію базується на концепції ROSE (абревіатура від англ. Resuscitation, Optimization, Stabilization, Evacuation – «реанімація, оптимізація, стабілізація, евакуація»). Інфузійна терапія застосовується в комплексі заходів для досягнення клінічних цілей за рахунок адекватної перфузії тканин, протишокових ефектів і відновлення об’єму циркулюючого русла [1]. Введення інфузійних розчинів проводиться за невідкладними показаннями і потребує динамічної оцінки для підрахунку необхідного їх об’єму. Важливим завданням є підтримання водно-­електролітного балансу для забезпечення захисту внутрішніх органів. Надлишок інфузійної рідини має бути виведений спонтанно або за допомогою ультрафільтрації та діуретиків [2]. У більшості випадків інфузійна терапія передбачає великі об’єми рідинного навантаження. Проте є клінічні ситуації, коли пацієнти акушерсько-­гінекологічного профілю потребують проведення інфузійної терапії у малих об’ємах. У статті розглянуто особливості й показання до використання інфузійних розчинів в акушерстві та гінекології відповідно до міжнародної стратегії ROSE.

Ключові слова: малооб’ємна інфузійна терапія, мікроциркуляція, кровотік, запальні захворювання органів малого таза, прееклампсія, стратегія ROSE, сорбітол, Реосорбілакт^®.

Малооб’ємна інфузійна терапія (МІТ) широко використовується в сучасній медицині, забезпечуючи бажані мікроциркуляторний і цитопротекторний ефекти при різних станах на фоні кризи мікроциркуляції. Через ­ішемію тканин рівень тканинних макроергічних речовин критично знижується, і АТФ-залежні функції, такі як механізми активного конт­ролю об’єму рідини, що здійснюються ­Na⁺/K⁺-АТФ-фазною помпою, починають виходити з ладу [3]. Порушення функціонування клітинних мембран виникає внаслідок набряку клітин, що може призводити до порушення гомеостазу, лізису та загибелі клітин. Збільшені в розмірах, об’єднані у функціональні одиниці клітинні елементи паренхіматозних органів стискають капілярні обмінні канали, зменшуючи капілярний кровотік і викликаючи додаткову ішемію та набряк. Відомо, що МІТ покращує результати реанімаційних заходів при лікуванні хворих із геморагічним або травматичним шоком [4]. При багатьох клінічних нозологіях і станах у практиці акушера­-гінеколога використовуються принципи малооб’ємної інфузійної терапії. Водночас дуже важливим аспектом є вміст молекул полі­сахаридів і мікроелементів у препаратах для МІТ, які підтримують онкотичний тиск в інтерстиціальному просторі та запобігають ушкодженню мембран і набряку клітин [5]. Таким чином, МІТ можуть виконувати роль «гідропровідника», що забезпечує необхідний рівень мікроциркуляції та транспорт кисню, а також активних компонентів лікарських засобів до тканин внутрішніх органів.

Великий об’єм інфузії може мати негативний вплив на ендотелій судин та клітини внутрішніх органів [6]. Також відомо, що додавання гіпертонічного розчину або препаратів гідроксиетилкрохмалю, який у високих дозах має нефротоксичний ефект, у якості плазмоеспандерів продемонструвало погані результати [7]. Засоби для МІТ мають містити катіони й аніони, безпечні молекули полісахаридів, які добре підтримують колоїдно-­осмотичний тиск і забезпечують транспорт кисню та нутрієнтів через клітинні мембрани. Це захищає клітини від надмірного накопичення води внаслідок підвищеного вмісту іонів натрію під впливом ішемії. Гіперосмолярна дія засобів для МІТ має забезпечувати надходження рідини з міжклітинного простору в судинне русло. Саме МІТ запобігає руйнівному набряку клітин, підвищує стійкість тканин до гіповолемії та покращує наслідки лікування [8]. МІТ у пацієнтів із шоком різної етіології слід розглядати як засіб доставки ліків, а не як тимчасовий засіб для збільшення об’єму циркулюючої крові (ОЦК) та підвищення артеріального тиску (АТ). Вона має покращувати мікроциркуляцію та підтримувати перфузію внутрішніх органів.

Ідея МІТ є дуже простою – відновити малим об’ємом екзогенних розчинів роботу мікроциркуляторного русла без перевантаження розчинами інтерстиціального та внутрішньоклітинних просторів. З цією метою використовуються складники з високим волемічним індексом, наприклад засоби на основі багатоатомних спиртів: ксилітол і ­сорбітол. Відомо, що розчини сорбітолу для МІТ запобігають набряку клітин, покращують мікроциркуляцію та знижують рівень лактату [9]. Модель для оцінки градієнта осмотичного тиску в мікроциркуляторному руслі базується на наявності трьох компартментів: внутрішньоклітинного, інтерстиціального і капілярного. Сорбітол відіграє важливу роль у підтриманні градієнта онкотичного тиску між капілярним та інтерстиціальним просторами, що дозволяє підтримувати внутрішньосудинний об’єм, АТ і мікроциркуляцію [10]. Відомо, що застосування МІТ покращує перфузію внутрішніх органів і запобігає надмірному зростанню рівня лактату протягом тривалого часу. Це підтримує нирковий кровотік і забезпечує клубочкову фільтрацію навіть при втраті більш ніж половини ОЦК [11]. Тому МІТ є дієвою альтернативою значному рідинному навантаженню сольовими розчинами.

Чотири фази інфузійної терапії та ROSE

У цій публікації розглянуто переважно вплив МІТ на рівні мікроциркуляції з використанням принципу декомпозиції. Проте цілісність організму вимагає використання холістичного підходу. Тому має бути описано відповідність застосування препарату ­Реосорбілакт^® у пацієнток із ЗЗОМТ відповідно до стратегії ROSE та концепції «чотирьох D» (Drug, Dosing, Duration, De-escalation – «ліки, дозування, тривалість, деескалація»), які допомагають краще розібратися у пріоритетах МІТ у гінекологічних хворих. Зокрема, чотирьох фаз рідинної терапії та концепції ROSE або SOSD, що стосуються динаміки інфузійної терапії й з’явилися майже одночасно [1, 24]. У цих концептуальних моделях було виділено чотири динамічні фази. Група Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) як абревіатуру запропонувала SOSD (Salvage, Optimization, Stabilization, De-escalation – «збереження, оптимізація, стабілізація, де­ескалація»). Однак під час Міжнародного дня академії інфузії (IFAD) явну перевагу було надано саме концепції та абревіатурі ROSE (рисунок, панель А).

Примітки: SSCG – Surviving Sepsis Campaign Guidelines (Керівництво кампанії виживання при сепсисі); FB – fluid balance (баланс рідини).

Рис. Концепція ROSE (панель А) та чотири фази інфузійної терапії (панель Б)

Використання гіпер­осмолярих розчинів 6% сорбітолу повністю відповідає вимогам до препаратів МІТ. Утім питання ефективної дози є дуже важливим. Найчастіше лікарі підходять до вибору дози лікарського засобу відповідно до закону ­Арндта – Шульца («Низькі дози – стимулюють, середні – пригнічують, а високі – вбивають») [23], проте зараз ми спираємося на дані доказової медицини. Оптимальну дозу, що дозволяє покращити мікроциркуляцію і забезпечити ефект «гідропровідника» анти­біотиків у вогнище запалення, встановлено [18]. Для жінки із середньою вагою доза розчину ­Реосорбілакт^® складає 600-800 мл. Терапевтичний день доцільно розпочинати з ранкової дози Реосорбілакт^® 400 мл, а після цього вже вводити антибіотики. Друга доза вводиться в другій половині дня з метою дезінтоксикації з розрахунку 7 мл/кг/добу, зважаючи на фармакокінетичні процеси розподілу антибактеріальних засобів. Тривалість лікування базується на швидкості відновлення тазової гемодинаміки, а також досягнення гемодинамічної «ізоляції» вогнища запалення протягом 7-10 днів. Безумовно, перевантаження інфузіями протирічить самій ідеї МІТ, тому слід зважено підходити до використання незбалансованих інфузійних розчинів. Реосорбілакт^® стимулює діурез, запобігаючи уповільненому виведенню рідини з організму.

Перелічені особливості дозволяють вважати, що використання препарату ­Реосорбілакт^® як «гідропровідника» в комплексному лікуванні хворих на ЗЗОМТ дозволяє повністю реалізувати стратегію ROSE:

• R (реанімація) – системні гемодинамічний і дезінтоксикаційний ефекти;
• О (оптимізація) – наближення до оптимального рівня мікроциркуляції у вогнищі запалення, забезпечення ефективного надходження лікарських засобів;
• S (стабілізація) – підтримання артеріального притоку для профілактики ішемії та покращення лімфовенозного дренажу тканин протягом усього епізоду гострого запалення;
• E (евакуація) – виведення надлишків рідини із судинного русла завдяки діуретичній дії (рисунок, панель Б).

Накопичено чималий досвід використання гіперосмолярного інфузійного кристалоїдного розчину на основі багатоатомного спирту сорбітолу (Реосорбілакт^®) для МІТ, який містить 6% сорбітол, основні катіони (Na⁺, Ca⁺, K⁺, Mg²⁺) і натрію лактат. Гіпер­осмолярний вплив стимулює надходження води з позаклітинного простору в судинне русло. Це сприяє переходу гіпокінетичного типу кровообігу в еукінетичний [12]. Реосорбілакт покращує мікроциркуляцію завдяки дезагрегантному ефекту, сприяє накопиченню глікогену в тканинах, є сповільненим засобом залужнюючої дії. Також ­Реосорбілакт^® має виражену дезінтоксикаційну дію, стимулює діурез, посилює перистальтику кишечника [13]. Сорбiтол швидко включається у загальний метаболізм: 80-90% його утилізується в печінці й накопичується у виглядi глiкогену, а 5% відкладається у тканинах мозку, серцевому м’язi та скелетнiй мускулатурi. Лише 6-12% сорбітолу видiляється iз сечею. При введеннi в судинне русло iз натрiю лактату вивiльняється Na, СО₂ i Н₂О, якi утворюють бiкарбонат натрiю, що призводить до збiльшення лужного резерву кровi. Активною вважається тiльки половина введеного натрiю лактату (iзомер L), а друга половина (iзомер D) не метаболiзується i видiляється iз сечею. Натрію хлорид швидко виводиться із судинного русла, лише тимчасово збільшуючи ОЦК [14].

Цікавим напрямком застосування препаратів для МІТ є використання їх у якості «гідропровідників» антибактеріальних засобів при запальних захворюваннях органів малого таза (ЗЗОМТ). Погіршення мікроциркуляції у вогнищі запалення визначає перебіг запальної реакції тканин, здатність до регенерації та розрішення запалення без locus minoris resistentiae. На фоні погіршення кровотоку в басейні яєчникової артерії у пацієнток при першому епізоді гострого сальпінгоофориту відмічається загибель до 40% фолікулярного апарату яєчника. Перехід гострого запалення у хронічне зумовлений багаторазовими незавершеними епізодами гострого запалення (наявність locus minoris resistentiae), імуносупресією, вірусно-­бактеріальною агресією та дисцир­куляцією [15]. Гемодинамічна ізоляція внаслідок погіршення кровотоку в басейні маткових і яєчникових судин є захисною реакцією, яка знижує проникність антибіотиків у вогнище запалення. Стадії мікроцир­куляторних порушень на фоні запалення добре відомі: спазм судин, дифузна капілярна гіперемія і капілярне пропотівання, венозна гіперемія з наступним стазом. Інтерстиціальний набряк, закриті сфінктери артеріальних капілярів призводять до зменшення артеріального притоку у 2-6 разів і формування стазу [16].

Модуляція судинної реакції за допомогою препаратів МІТ дозволяє забезпечити реалізацію принципу оптимальності в менеджменті ЗЗОМТ, а саме:

• підвищити біодоступність антибактеріальних засобів за рахунок кращого транспорту у вогнище запалення з подальшим підтриманням їх необхідної концентрації;
• сприяти кооперації імунної та судинної систем;
• забезпечити дренування некротичних елементів і повноцінну репаративну регенерацію без locus minoris resistentiae.

Інфузійне введення розчинів із сорбітолом для МІТ має ендотеліопротекторний ефект, зменшує капілярне витікання за рахунок гіпер­осмолярності, оптимізує лімфодренажну функцію [17]. Реосорбілакт^® відкриває прекапілярні сфінктери і «вимиває» токсини з інтерстицію.

За даними міжнародного мультицентрового дослідження RheoSTAT, Реосорбілакт^® у дозі 7 мл/кг/добу підтримував мікроцир­куляцію та забезпечував стабільний рівень перфузії внутрішніх органів у хворих з інфекційно-­запальними станами, зокрема гнійним перитонітом. Реосорбілакт^® знижував вираженість поліорганної недостатності та тяжкості стану за такими шкалами оцінювання стану, як SOFA (Sepsis-­related Organ Failure Assessment) (від 2 до 0 балів), MODS II (Multiple Organ Dysfunction) та MPI (Mannheim Peritonitis Index). У ­цьому ж дослідженні було продемонстровано, що ­Реосорбілакт^® зменшував рівень маркерів ендо­генної інтоксикації: лейкоцитів – з 10,95 до 7,10Ч10⁹ Г/л; С-реактивного білка – на 100% (з 10 до 0 мг/л); білірубіну – з 16 до 11,15 мкмоль/л; частоти серцевих скорочень – з 88 до 82 уд./­ хв; аспартатамінотранс­ферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ) і тромбоцитів. Застосування препарату Реосорбілакт^® продемонструвало високу клінічну ефективність і безпеку, у тому числі не збільшуючи ризик розвитку набряків. Схема застосування розчину ­Реосорбілакт^® сприяє досягненню терапев­тичних цілей на ранніх стадіях перитоніту та відповідає принципам МІТ [18]. Можна вважати, що важливим механізмом забезпечення зазначеної ефективності препарату Реосорбілакт^® був потенціюючий вплив на дію антибактеріальних препаратів. Тому МІТ є одним із можливих шляхів подолання антибіотикорезистент­ності.

Власні дані демонструють, що у жінок із ЗЗОМТ вивчення коефіцієнта псевдо-­R2 за Нагелькерке підтвердило наявність залежності між підвищеним індексом резистентності маткових і яєчникових артерій за даними доплерометрії та болем унизу живота, патологічними виділеннями з піхви та лихоманкою з високою чутливістю (88,2%) і недостатньою специфічністю (60,4%). Ця модель продемонструвала значущість в одно­факторному аналізі. Тобто у пацієнток із гострим сальпінгоофоритом наявність запальної симптоматики (навіть за відсутності даних доплерометрії) є показанням до початку використання інфузійних препаратів вазотропної і гемореологічної дії.

Покращення внутрішньотазової гемодинаміки під впливом гіперосмолярного кристалоїдного розчину (Реосорбілакт^®) для МІТ було запорукою успішного використання антибактеріального засобу ­Грандазол^® (комбінація лево­флоксацину 500 мг з орнідазолом 1000 мг), що забезпечило високу клінічну ефективність лікування ЗЗОМТ. Можна вважати, що використання гіперосмолярного кристалоїдного розчину 6% сорбітолу призводило до нормалізації мікроциркуляції в органах малого таза та активізації лімфодренажної функції. При проведенні спостереження за хворими цієї категорії було відмічено зменшення придатків у розмірах і зникнення болючості при бімануальній пальпації, а також відновлення нормальної ехоструктури маткових труб за даними ультрасонографії. Це було пов’язано з припиненням ексудативної фази запалення. Отже, нормалізація гемодинаміки була пріоритетним ефектом проведеного лікування. Сумісне призначення розчинів ­Реосорбілакт^® як «гідропровідника» і Грандазол^® є перспективним методом для забезпечення ефективної емпіричної терапії у жінок із ЗЗОМТ [19].

Інфузійна терапія при прееклампсії

Актуальним питанням залишається інфузійна терапія у пацієнток із пре­еклампсією. Відомо, що надмірне рідинне навантаження разом із неадекватним знеболенням у пологах є доведеними факторами ризику виникнення післяпологової пре­еклампсії [20]. З огляду на це вимоги до інфузійної терапії при прееклампсії є наступними:

• обмеження об’єму рідини, що вводиться внутрішньовенно, до 40-45 мл/год (максимально 80 мл/год);
• перевага віддається збалансованим розчинам з електролітами (розчин 6% сорбітолу для МІТ – Реосорбілакт^®) задля підтримання ОЦК і запобігання капілярному пропотіванню;
• застосування синтетичних розчинів (розчини гідроксиетилкрохмалю і модифікованого желатину), а також натуральних колоїдів (альбумін) не має переваг перед кристалоїдами у проекціях на материнські та перинатальні наслідки й має бути зумовлено лише абсолютними показаннями (гіповолемія, шок, кровотеча);
• синтетичні колоїди під час вагітності слід використовувати лише тоді, коли користь перевищує ризик [21].

Наявність у розчину Реосорбілакт^® протинабрякового ефекту також дає змогу сподіватися на його успішне застосування у жінок із прееклампсією. МІТ є досить обґрунтованою з позицій профілактики синдрому поліорганної недостатності, особливо на фоні гіпокінетичного типу центральної материнської гемодинаміки [22].

Отже, використання гіперосмолярного розчину сорбітолу повністю відповідає сучасним підходам до МІТ і дозволяє покращувати наслідки лікування пацієнток із ЗЗОМТ. Продемонстровані патогенетично обґрунтовані напрямки та існуючий досвід дають підстави для широкого застосування препаратів МІТ в акушерстві та гінекології.

Література

1. Malbrain M.L.N.G., Langer T., Annane D., Gattinoni L., Elbers P., Hahn R.G., De Laet I., Minini A., Wong A., Ince C., Muckart D., Mythen M., Caironi P., Van Regenmortel N. Intravenous fluid therapy in the perioperative and critical care setting: Executive summary of the International Fluid Academy (IFA). Ann Intensive Care. 2020 May 24;10(1):64. doi: 10.1186/s13613-020-00679-3.

2. Hodson D.Z., Griffin M., Mahoney D., Raghavendra P., Ahmad T., Turner J., Wilson F.P., Tang W.H.W., Rao V.S., Collins S.P., Mullens W., Testani J.M. Natriuretic Response Is Highly Variable and Associated With 6-Month Survival: Insights From the ROSE-AHF Trial. JACC Heart Fail. 2019 May;7(5):383-391. doi: 10.1016/j.jchf.2019.01.007.

3. Michalakes P.C., DeNino W.F., Jara C.B., Afari M.E., Geller B.J. Building an Extracorporeal Cardiopulmonary Resuscitation Program at a High-volume Extracorporeal Membrane Oxygenation Center. J Extra Corpor Technol. 2023 Dec;55(4):185-188. doi: 10.1051/ject/2023042.

4. Wu D., Dai H., Arias J., Latta L., Abraham W.M. Low-volume resuscitation from traumatic hemorrhagic shock with Na+/H+ exchanger inhibitor. Crit Care Med. 2009 Jun;37(6):1994-9. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181a0052e.

5. Kang H.S., Khoraki J., Li R., Xu H., Archambault C., Liebrecht L.K., Mangino M.J. Restoring microcirculatory perfusion in a preclinical model of severe hemorrhagic shock: The role of microcirculatory function. J Trauma Acute Care Surg. 2023 Nov 1;95(5):755-761. doi: 10.1097/TA.0000000000004003.

6. Wang G., Zhang H., Liu D., Wang X.; Chinese Critical Ultrasound Study Group. Resuscitation fluids as drugs: targeting the endothelial glycocalyx. Chin Med J (Engl). 2022 Jan 4;135(2):137-144. doi: 10.1097/CM9.0000000000001869.

7. Adamik K.N., Stoffel M.H., Tangermann S., de Breuyn Dietler B., Stokar-Regenscheit N. Assessment of Hydroxyethyl Starch (6% HES 130/0.4) Kidney Storage in Critically Ill Dogs: A Post-mortem Prospective Study. Front Vet Sci. 2022 Jan 6;8:802507. doi: 10.3389/fvets.2021.802507.

8. Orbegozo Cortes D., Santacruz C., Donadello K., Nobile L., Taccone F.S. Colloids for fluid resuscitation: what is their role in patients with shock? Minerva Anestesiol. 2014 Aug;80(8):963-9.

9. Parrish D., Lindell S.L., Reichstetter H., Aboutanos M., Mangino M.J. Cell Impermeant-based Low-volume Resuscitation in Hemorrhagic Shock: A Biological Basis for Injury Involving Cell Swelling. Ann Surg. 2016 Mar;263(3):565-72. doi: 10.1097/SLA.0000000000001049.

10. Ніконов В.В., Лизогуб К.І., Лизогуб М.В. Інфузійна терапія при пневмонії: що нового? Медицина невідкладних станів. 2020; 16 (2):31-36. doi:10.22141/2224-0586.16.2.2020.203138.

11. St John A.E., Wang X., Ringgold K., Lim E.B., Chien D., Statz M.L., Stern S.A., White N.J. A Multifunctional, Low-Volume Resuscitation Cocktail Improves Vital Organ Blood Flow and Hemostasis in a Pig Model of Polytrauma with Traumatic Brain Injury. J Clin Med. 2021 Nov 23;10(23):5484. doi: 10.3390/jcm10235484.

12. Van der Hoven B., van Pelt H., Swart E.L., Bonthuis F., Tilanus H.W., Bakker J., Gommers D. Noninvasive functional liver blood flow measurement: comparison between bolus dose and steady-state clearance of sorbitol in a small-rodent model. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010 Feb;298(2):G177-81. doi: 10.1152/ajpgi.90688.2008.

13. Кондрацький Б., Новак В. Досвід використання у клінічній практиці комплексного інфузійного препарату Реосорбілакт^® // Мистецтво лiкування, 2006, № 1, с. 34-36.

14. Алиев Н. А., Бобиев А. Б., Хамидов Д. Б., Баротов Э. Д., Буриев Т. Н., Курбанов Д. А. и др. Реосорбилакт и Латрен в коррекции эндогенной интоксикации и оксидантного стресса у больных острым деструктивным панкреатитом // Медицина невідкладних станів, 2015; т. 64, № 1, с. 57-59.

15. Verdon R. Prise en charge thérapeutique des infections génitales hautes non compliquées. RPC infections génitales hautes CNGOF et SPILF [Treatment of uncomplicated pelvic inflammatory disease: CNGOF and SPILF Pelvic Inflammatory Diseases Guidelines]. Gynecol Obstet Fertil Senol. 2019 May;47(5):418-430. French. doi: 10.1016/j.gofs.2019.03.008.

16. Özbay K., Deveci S. Relationships between transvaginal colour Doppler findings, infectious parameters and visual analogue scale scores in patients with mild acute pelvic inflammatory disease. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;156(1):105-8. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2010.12.030.

17. Rafeek R., Carrington C.V.F., Gomez A. et al. Xylitol and sorbitol effects on the microbiome of saliva and plaque J Oral Microbiol. 2018;11(1):1536181. https://doi.org/10.1080/20002297.2018.1536181.

18. Перші результати міжнародного багатоцентрового клінічного дослідження RheoSTAT-CP0698 щодо ефективності та безпеки інфузійного розчину Реосорбілакт^® у комплексній терапії пневмонії // Медична газета «Здоров’я України ХХІ сторіччя», 2021; № 5 (498), с. 18-21.

19. Лахно І.В. Актуальні питання менеджменту пацієнток із запальними захворюваннями органів малого таза: матеріали усних доповідей IV Міжнародного конгресу з інфузійної терапії, м. Київ, Україна, 12-13 жовтня 2020 р. Інфузія & Хіміотерапія. 2020; № 3.2, с. 162-164. doi: 10.32902/2663-0338-2020-3.2-162-164.

20. Hauspurg A., Jeyabalan A. Postpartum preeclampsia or eclampsia: defining its place and management among the hypertensive disorders of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2022 Feb;226(2S):S1211-S1221. doi: 10.1016/j.ajog.2020.10.027.

21. Anthony J., Schoeman L.K. Fluid management in pre-eclampsia. Obstet Med. 2013 Sep;6(3):100-104. doi: 10.1177/1753495X13486896.

22. Лиманська А.Ю. Достукатися до клітин: мікроциркуляторна підтримка: матеріали усних доповідей IV Міжнародного конгресу з інфузійної терапії, м. Київ, Україна, 12-13 жовтня 2020 р. Інфузія & Хіміотерапія. 2020; № 3.2, с. 168-169. doi: 10.32902/2663-0338-2020-3.2-168-169.

23. Mastrangelo D. Hormesis, epitaxy, the structure of liquid water, and the science of homeopathy. Med Sci Monit. 2007 Jan;13(1):SR1-8.

24. Hoste E.A., Maitland K., Brudney C.S. et al. Four phases of intravenous fluid therapy: a conceptual model. Br JAnaesth. 2014;113(5):740–7. doi: 10.1093/bja/aeu300.

Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 2 (58) 2024 р.