Ципрофлоксацин і тинідазол у практиці хірурга: міжнародний досвід, актуальні протоколи та перспективи

Стаття у форматі PDF

Ципрофлоксацин є одним із найбільш широко застосовуваних фторхінолонів у світі, схваленим FDA для лікування багатьох інфекційних процесів [1]. Пероральний прийом ципрофлоксацину (у комбінації з похідними імідазолу за потреби) є раціональною стратегією для лікування інтраабдомінальних інфекцій (ІАІ), інфекційних ускладнень у ділянці хірургічного втручання (SSI) в інтестинальній хірургії та колопроктології, при інфекціях шкіри, м’яких тканин, кісток і суглобів, а також як ефективний компонент ступінчатої антибіотикотерапії.

Ключові слова: хірургічна інфекція, інфекція в ділянці хірургічного втручання, SSI, антибактеріальна терапія, апендектомія, фторхінолони, ципрофлоксацин, тинідазол.

Механізми потужної бактерицидної дії ципрофлоксацину

Бактерицидна активність фторхінолонів, ­зокрема ципрофлоксацину, забезпечується за рахунок інгібування бактеріальних топо­ізомераз ІІ і IV, що пригнічує реплікацію ДНК збудників (рисунок). У процесі реплікації та транс­крипції ДНК розкручується в одноланцюгову структуру за допомогою ДНК-­гірази або ДНК-­топоізомерази. ДНК-гіраза, важливий фермент ­топоізомерази II, складається із двох субодиниць А (gyrA) і двох субодиниць B (gyrB) і створює негативні суперспіральні закручування в бактеріальній ДНК [2]. Ципрофлоксацин пригнічує цей фермент, зв’язуючись із А-суб­одиницею ферменту, через що бактерії не здатні реплікувати або навіть синтезувати білки. У багатьох бактеріях ДНК-гіраза є основною мішенню дії фторхінолонів, включаючи кишкову паличку [3]. Топоізомераза IV здійснює декатенацію та релаксацію ДНК і сприяє сегрегації реплікованих хромосом або плазмід у бактерій [4].

Рис. Механізм дії фторхінолонів
(адаптовано за Brar R.K., Jyoti U., Patil R.K., Patil H.C., 2020)

Бактерицидна активність ципрофлоксацину посилюється інгібуванням топоізомерази IV. Препарат проявляє особливу активність проти грамнегативних бактерій Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa. З метою підвищення активності проти анаеробних патогенів, більшість із яких є помірно чутливими або стійкими до ципрофлоксацину, останній поєднують із похідними імідазолу (наприклад, у вигляді фіксованої комбінації з тинідазолом).

Пероральна антибіотикотерапія в абдомінальній хірургії: настанови та клінічна практика

Абдомінальна хірургія залишається складною через високий ризик виникнення SSI, оскільки існує ймовірність бактеріального зараження через велике різноманіття мікроорганізмів кишкової мікробіоти [5, 6]. Серед різних видів втручань в абдомінальній хірургії операції в колоректальній зоні пов’язані з найвищим показником SSI (15%) [7]. За оцінками А. Zywot et al. (2017), рівень SSI у колоректальній хірургії сягає 30% [8]. Висока частота післяопераційних інфекцій пов’язана з високим ризиком розриву анастомозу, що потребує проведення повторної операції, зумовлюючи тим самим подовження часу перебування в стаціонарі, зростання ризику смерті та збільшення вартості лікування [9]. У попередніх метааналізах повідомлялося, що періопераційне використання пер­оральних антибіотиків відіграє важливу роль в абдомінальній хірургії та значно корелює зі зниженням частоти SSI [10-17].

Комбінація ципрофлоксацину з тиніда­золом продемонструвала ефективність у пацієнтів із виразковим колітом і хронічним рефрактерним ілеїтом після реконструктивної проктоколектомії. У дослідження включили 16 пацієнтів із тривалістю післяопераційного ілеїту >4 тижнів та відсутністю відповіді на терапію одним антибіотиком протягом ≥4 тижнів, яким призначали 4-тижневий курс ципрофлоксацину 1 г/добу і тинідазолу 15 мг/ кг/добу [20]. Отримані результати свідчили про значне зниження загального індексу активності хронічного рефрактерного ілеїту та суттєве покращення показників якості життя (р<0,002). Частота клінічної ремісії та клінічної відповіді для групи антибіотикотерапії становила 87,5 і 87,5% відповідно. Побічні ефекти (периферична нейропатія й дисгевзія) були зареєстровані лише у двох пацієнтів із групи антибіотикотерапії. Згідно з висновками проведеного дослідження, комбінація «ципрофлоксацин + тинідазол» є дієвою для лікування хронічного рефрактерного ілеїту й добре переноситься пацієнтами.

Ципрофлоксацин та похідні імідазолу в лікуванні інтраабдомінальних інфекцій

ІАІ є поширеним у хірургічній практиці патологічним процесом. Товариство хірургічних інфекцій (SIS) розробляє та імплементує рекомендації щодо лікування ІАІ починаючи з 1992 року [21, 22], у тому числі спільно з Американським товариством фахівців з інфекційних захворювань (IDSA) [23]. Після 2010 року медична спільнота стикнулася з додатковими проблемами в лікуванні ІАІ, частково – ​через старіння населення та тягар хронічних захворювань, частково – ​через збільшення поширеності резистентних бактерій і грибів як у закладах охорони здоров’я, так і поза ними. Проте останнім часом було досягнуто певного прогресу в лікуванні ІАІ в аспекті підходів до контролю джерела ­інфекції та застосування антибіотиків, дієвих проти стійких патогенів.

Вибір антибактеріальних агентів для лікування ІАІ має бути спрямований на забезпечення надійної активності проти E. coli, що генерує ендотоксин, інших грамнегативних факультативних бактерій та анаеробів, таких як Bacteroides fragilis. Важливо також враховувати профілі безпеки, фармакокінетичні властивості та економічну ефективність. Ципрофлоксацин (пероральна і в/в форми) був схвалений до застосування Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) як представник групи фторхінолонів для лікування ІАІ [1]. Препарат також є одним із найбільш широко застосовуваних фторхінолонів у Великій Британії, Канаді, Австралії та США [24].

Комбінація ципрофлоксацину з похідними імідазолу продемонструвала клінічну ефективність, еквівалентну іміпенему/циластатину, і перевершила терапію піперациліном/тазобактамом щодо всіх кінцевих точок клінічного успіху в пацієнтів, госпіталізованих із приводу ІАІ [25].

У дослідженні S.M. Cohn et al. (2000) повідомлялося, що ступінчата терапія ципрофлоксацином (в/в + перорально) із похідними імідазолу призводила до статистично кращих клінічних результатів (85%) у пацієнтів з апендицитом, абсцесом та іншими ІАІ порівняно з виключно в/в уведенням, а також із тими хворими, які отримували іміпенем/циластатин (70%) [26]. До того ж ступінчата терапія абдомінальних інфекцій (ципрофлоксацин в/в + per os) мала статистично значущо нижчу середню вартість, ніж виключно в/в режим (різниця ≈1100 доларів США; р=0,029) [27].

I. Starakis et al. (2003) оцінювали ефективність і безпечність ступінчатої (в/в + per os) антибіо­тикотерапії ципрофлоксацином у комбінації з похідними імідазолу в лікуванні ускладнених ІАІ [28]. Загальний показник успіху наприкінці лікування та при подальшому спостереженні становив 94,2% серед пацієнтів, які продовжили пероральний прийом ципрофлоксацину, і 92,9% у групі пацієнтів із підтвердженою бактеріальною інфекцією. Отримані дані свідчать про доцільність призначення ступінчатої терапії ципрофлоксацином (у поєднанні з похідними імідазолу, наприклад тинідазолом) у пацієнтів з ІАІ.

Відповідно до рекомендацій Канадського хірургічного товариства (CSS) спільно з Асоціацією медичної мікробіології та інфекційних захворювань (AMMI), пацієнтам із позалікарняними ІАІ легкого та середнього ступеня тяжкості (оцінка за шкалою APACHE II <15), які раніше не були госпіталізовані більш ніж на п’ять днів або не отримували попередньо антибіотики більше двох днів, слід розпочинати емпіричну антибіотикотерапію, спрямовану проти «основних патогенів», включаючи кишкові грампозитивні коки, а також факультативні та анаеробні грамнегативні бацили, зокрема E. coli та B. fragilis (рівень доказовості – A1). У дорослих пацієнтів комбінація ципрофлоксацину з похідними імідазолу (наприклад, метронідазолом) є однією зі схем для розширення спектра антибактеріальної дії (рівень доказовості – A1) [29]. Зазначена комбінація є доцільною також для терапії внутрішньолікарняних хірургічних ІАІ й у тяжкохворих пацієнтів із позалікарняними інфекціями (оцінка за шкалою APACHE II ≥15, попередня госпіталізація протягом ≥5 днів або попередня антибіотикотерапія протягом ≥2 днів) (рівень доказовості – B2).

Експерти SIS рекомендують використовувати, зокрема, ципрофлоксацин (у поєднанні з похідними імідазолу) для емпіричної терапії дорослих із групи низького ризику з позагоспітальною IAI (клас рекомендації – 1A), однак у регіонах, де зафіксована висока захворюваність на фторхінолон-резистентну E. coli, ці антибіотики слід призначати з обережністю. Водночас пероральний ципрофлоксацин доцільно використовувати як компонент ступінчатої антибіотикотерапії (клас рекомендації – 1B).

Можливість використання перорального ципрофлоксацину (у поєднанні з метронідазолом) також слід розглянути як альтернативу для завершення короткого курсу протимікробної терапії у дітей (клас рекомендації – 2B). Моно­терапія ципрофлоксацином рекомендована до призначення у пацієнтів з алергією на β-лактами (рівень доказовості – 1А) [30].

Антибіотикотерапія як можлива альтернатива хірургічному втручанню

За висновками популяційного дослідження Hansson et al. (2012), антибіотики можуть бути розглянуті як терапія першої лінії у більшості пацієнтів із гострим неускладненим апендицитом [31]. Доведено, що застосування антибіотика викликає менше ускладнень порівняно з первинним хірургічним втручанням. Ефективність антибіотикотерапії як первинного лікування гострого апендициту коливається від 68 до 77% [31].

Метааналіз Varadhan et al. (2010) підтвердив, що пацієнти у групі антибіотикотерапії мали менший ризик ускладнень порівняно з тими, кому була виконана апендектомія (відношення ризиків [ВР] (95% 0,43 (від 0,16 до 1,18), p=0,10), без подовження тривалості госпіталізації [32].

Більшість рандомізованих контрольованих досліджень, які вивчали методи лікування апендициту в дорослих, мали невеликий розмір вибірки та виключали пацієнтів з апендиколітом, таким чином обмежуючи можливість узагальнення результатів [33, 34]. Дослідження CODA Trial (Comparison of Outcomes of Antibiotic Drugs and Appendectomy, 2020) за участю 1552 пацієнтів, яке проводилося у 25 центрах США, пролило нове світло на це питання завдяки більшому розміру дослідження та ширшим критеріям включення [35].

Автори дійшли висновку, що терапія антибіо­тиком не поступається апендектомії в дорослих з апендицитом, що стосується також пацієнтів, які мали апендиколіт. Частота зникнення симптомів болю та лихоманки були зіставними в обох групах через 7, 14 і 30 днів. Близько половини пацієнтів із групи антибіо­тикотерапії не були госпіталізовані. Загалом пацієнти, які отримували антибіотики, мали меншу втрату днів працездатності, ніж ті, яким була виконана апендектомія (5,26 дня з антибіо­тиком проти 8,73 дня з апендектомією).

У 2022 році були оприлюднені результати рандомізованого контрольованого дослідження щодо консервативного (безопераційного) лікування неускладненого апендициту в педіатричній популяції [36]. Пацієнти віком 6-17 років із неускладненим апендицитом були рандомізовані на апендектомію або внутрішньовенне введення піперациліну/тазобактаму протягом 24-48 год із подальшим 10-денним пероральним прийомом ципрофлоксацину/метронідазолу. Аналіз віддалених результатів через 1 рік спостереження показав 70% успішність консервативного ведення із застосуванням вищезазначеної схеми лікування таких хворих.

Цього року були представлені результати великого систематичного огляду з аналізом досліджень у бібліографічних базах даних Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Cochrane, Embase, Medline та PubMed, у якому порівнювалася ефективність консервативного та хірургічного лікування гострого апендициту. Загалом було виявлено 21 дослідження (n=44 699) [37]. У більшості досліджень пацієнти отримували парентеральні антибіотики під час перебування в стаціонарі (протягом 1-3 днів), а також пероральні анти­біотики, такі як цефалоспорин + метронідазол, амоксицилін/клавуланат, фторхінолон + тинідазол, після виписки з лікарні протягом 7-10 днів.

Узагальнюючи результати проаналізованих досліджень, автори зазначають, що в більшості з них вказано, що апендектомія залишається золотим стандартом лікування неускладненого гострого апендициту з огляду на її вищу ефективність і нижчу частоту ускладнень. При цьому антибіотикотерапію можна вважати прий­нятною альтернативою в окремих пацієнтів із неускладненим апендицитом, які бажають уникнути хірургічного втручання, але водночас усвідомлюють ризик рецидиву та потенційну потребу в подальшому хірургічному втручанні.

Ципрофлоксацин при інфекціях шкіри, м’яких тканин, кісток та суглобів

Окрім вищезазначених показань ципрофлоксацин (як монотерапія, так і в комбінації з похідними імідазолу) з успіхом використовується для лікування інфекцій шкіри та м’яких тканин (ІШМТ), а також у терапії інфекційних захворювань кісток і суглобів. Ципрофлоксацин був включений до настанови IDSA щодо менеджменту гнійних ІШМТ [38]. Q. Alizai et  al. (2023) виявили високу чутливість ізолятів метицилін-резистентного золотистого стафілококу до ципрофлоксацину в пацієнтів, які звертаються до відділення невідкладної допомоги медичних закладів третинного рівня [39].

Завдяки широкому спектру активності та швидкій бактерицидній дії ципрофлоксацин ефективний при абсцесах, фолікуліті, піо­дермії, післяопераційних ранових інфекціях, фурункульозі, інфікованих виразках та інших станах, коли патогенами є чутливі штами Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, E. coli, K. pneumoniae, Morganella morganii, Klebsiella oxytoca, P. mirabilis, Providencia stuartii, Proteus vulgaris, P. aeruginosa, Serratia marcescens, Staphylococcus aureus (метицилін-­чутливі штами), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes (β-гемолітичні стрептококи групи А). Терапія ципрофлоксацином у стандартних дозах рекомендована в дорослих (окрім вагітних жінок) і дітей віком від 8 років при інфекціях, спричинених контактом із тваринами (викликаних збудниками Bacillus anthracis, Francisella tularensis і Yersinia pestis), що, як правило, є тяжкими й можуть призводити до летальних наслідків (сила рекомендації – B-III) [38]. Комбінацію ципрофлоксацину з тинідазолом варто розглянути у випадку змішаного інфікування аеробно-­анаеробними мікроорганізмами.

Окремою перевагою ципрофлоксацину є його здатність створювати високі концентрації в суглобах, кістковій тканині й кістковому мозку при пероральному прийомі [40], що робить доцільним його застосування при первинному остеомієліті хребта та перипротезних інфекціях, спричинених Enterobacteriaceae або P. aeruginosa [41]. Brismar et al. [42] оцінювали клінічну ефективність ципрофлоксацину при інфекціях, спричинених переважно грамнегативними аеробними бактеріями. Клінічне одужання було відзначено у 76% хворих, у решти пацієнтів (24%) лікарі зареєстрували клінічне покращення. Проникнення ципрофлоксацину в м’які тканини, зразки яких були отримані з країв уражених ділянок, перевищувало середні концентрації препарату в сироватці крові у середньому в 1,75 раза, а в м’язи і кістки — приблизно у 2 рази. Fong I.W. et al. [43] доповіли про те, що концентрація ципрофлоксацину в інфікованій кістці були на 30-100% вищими, ніж у кістковій тканині здорових досліджуваних у контрольній групі. Пероральний прийом ципрофлоксацину сприяв клінічному і бактеріологічному покращенню у пацієнтів із негематогенним остеомієлітом, ІШМТ та інфекціями суглобів (96% ізолятів патогенних факультативно-аеробних бактерій, у тому числі представників родини Enterobacteriaceae, S. aureus та P. aeruginosa, виявилися чутливими до ципрофлоксацину) [44].

Ципрофлоксацин має потужну доказову базу, що дозволяє застосовувати препарат для лікування чутливих інфекцій у пацієнтів хірургічного профілю. Похідне 5-нітроімідазолу, тинідазол, який входить до складу препарату ­Ципролет^® А, здатний діяти проти анаеробних бактерій (B. ­fragilis, ­Bacteroides ­melaninogenicus, ­Bacteroides spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostrepto­coccus sрр. та Veillonella spp.) і найпростіших, тому ця фіксована комбінація є доцільною для призначення хворим зі змішаними аеробно-­анаеробними інфекціями ШКТ та ІАІ.

* В усіх згадках будь-яких моно- чи комбінованих препаратів ципрофлоксацину мається на увазі їх застосування виключно згідно зареєстрованих показань інструкцій.

Список літератури знаходиться в редакції.

Статтю підготовлено за підтримки компанії
«Др. Редді’с Лабораторіз» для надання професійної інформації спеціалістам у сфері охорони здоров’я. Містить інформацію про лікарський засіб
(інформація про який також наведена в супутньому інфоблоці, див.). CIPA-28-05-2024-Rx1-7.1, ч. 1.

Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 2 (59), 2024 р.