Оновлена інформація по дослідженню PROBASE: вихідний рівень ПСА у чоловіків віком 45 та 50 років

За матеріалами конференції

Восени минулого року відбувся 7‑й Глобальний саміт із прецизійної діагностики та лікування раку передміхурової залози. У рамках заходу професор кафедри урології Університету Генріха Гейне в Дюссельдорфі, керівник відділу персоналізованої ранньої діагностики раку передміхурової залози Німецького центру дослідження раку (DKFZ) Пітер Альберс від імені дослідників PROBASE у м. Гейдельберзі представив доповідь щодо оновленої інформації по дослідженню «Вихідний рівень ПСА у молодих чоловіків (віком 45 та 50 років)».
Ключові слова: PROBASE, рак передміхурової залози, скринінг, простат-­специфічний антиген, пальцеве ректальне обстеження.

PROBASE – це німецьке проспективне багатоцентрове рандомізоване дослідження скринінгу (PRO) та ранньої діагностики раку передміхурової залози (РПЗ) з урахуванням його ризику на основі вихідного значення простат-­специфічного антигена (ПСА) у молодих чоловіків (BASE). Це скринінгове дослідження у чоловіків віком >45 років, яке вивчає вихідний рівень ПСА у рамках стратегії, адаптованої до ризику. Дослідження триває майже 10 років, і на теперішній час уже отримані певні результати.

Це багатоцентрове дослідження було організоване у чотирьох регіонах Німеччини на базі академічних лікарень, зокрема у м. Дюссельдорф, Гейдельберг, Ганновер і Мюнхен. Випробування координується Німецьким центром дослідження раку, Німецьким націо­нальним інститутом раку в м. Гейдельберзі та повністю фінансується приватним фондом «Німецька допомога при раку».

Передумови скринінгу ПСА обговорювалися протягом останнього десятиліття, і досі більшість країн не мають національної політики щодо його організації. A. Vickers привів групу дослідників з усього світу до рішення щодо об’єднання зусиль у створенні скринінгу в різних країнах. У нещодавно опублікованій статті British Medical Journal йшлося про те, що нинішня політика ранньої діагностики РПЗ насправді призводить до гіпердіагностики і має лише мінімальну користь. У Німеччині ситуація аналогічна, оскільки відсутня національна програма зі скринінгу ПСА, тому страхові компанії не фінансують це дослідження.

За даними великого опортуністичного скринінгу, майже 80% чоловіків >55 років та 50% чоловіків віком 70 років перевіряють рівень ПСА із власної ініціативи. Це призводить до гіпердіагностики та надмірного лікування, оскільки тест на ПСА використовується в неправильному контексті й не є частиною національної політики ­організованого скринінгу. Ця ситуація стала передумовою для початку скринінгового дослідження, яке оцінює подальше лікування, адаптоване до ризику РПЗ (Vickers A. et al., 2023).

Рішенням даної проблеми є «розумний скринінг». PROBASE – це дослідження, що вивчає всі параметри, які можуть бути використані для оптимального скринінгу РПЗ. PROBASE базується на віці початку скринінгу у 45 років і рандомізовано перевіряє, чи виправдано починати скринінг у 50 років. Очевидно, що пацієнти із групи ризику проходять магнітно-­резонансну томографію (МРТ) та МРТ-керовану біопсію, при цьому біомаркери або МРТ не використовуються як інструменти для прийняття рішення щодо біопсії.

У дослідженні, у якому взяли участь понад 46 тис. чоловіків, було обрано максимальне значення ПСА=1,5 нг/мл для визначення групи низького ризику. Цей вибір ґрунтується на британських даних, опублікованих декілька років тому. Дана інформація представлена на рис. 1.

Рис. 1. Адаптована до ризику стратегія скринінгу РПЗ
(Arsov C. et al., 2022; Krilaviciute A. et al., 2023)

Дослідження проводилося в чотирьох епідеміологічно різних регіонах: Ганновері, Дюссельдорфі, Гейдельберзі та Мюнхені. Було набрано від 9,5 до 30,5 тис. учасників. За управління даними відповідав Німецький онкологічний центр у м. Гейдельберзі. Перші учасники, набір яких розпочався у 2014 році, проходять моніторинг уже більше 9 років, однак для кожного учасника необхідно 15 років спостереження, тому остаточні результати будуть доступні у 2034 році (рис. 2).

Рис. 2. Набір учасників у дослідження PROBASE у 2014-2019 роках

Дослідження PROBASE ґрунтується на публікації A. Vickers, яка вийшла кілька років тому. Кінцевою точкою дослідження є виявлення метастазів РПЗ. Оскільки це вимагало б продовження дослідження ще на 10 років, автори обрали іншу комбіновану кінцеву точку. Припускається, що обидві групи, які починають обстеження у 45 та 50 років, матимуть однакову частоту виявлення метастазів. Проте у групі з більш пізнім початком буде менше гіпердіагностики і біопсій. Ця комбінована кінцева точка, хоча й не абсолютно точна щодо метастазів, є кращою для діагностики й може служити статистичною основою цього дослідження.

Учасники дослідження PROBASE були рандомізовані на дві групи по 23 тис. осіб у кожній. Першій групі учасників (група А) було запропоновано скринінг ПСА відразу у віці 45 років; другій групі (група В) було запропоновано пальцеве ректальне обстеження (ПРО) з відстроченим скринінгом ПСА у віці 50 років. Перші результати показали, що гіпотеза про те, що поріг рівня ПСА=1,5 нг/мл визначає групу низького ризику, підтвердилася в даному дослідженні. Ця група становить 90% усіх учасників. Отже, якщо це підтвердиться в досліджуваних у віці 45 або 50 років і група низького ризику дійсно означатиме, що ці учасники ніколи не захворіють на РПЗ, то стратегія ризику спрацює і можна буде сконцентруватися на частіших скринінгових тестах для групи проміжного та високого ризику.

У групі високого ризику була одна особливість: тест на ПСА повторювався, якщо його рівень становив ≥3 нг/мл. Потрібне було друге підтвердження, щоб віднести учасника до групи високого ризику і призначити МРТ та біо­псію під контролем МРТ. Ця група становила приблизно 1%. Проміжна група включала близько 10% учасників, і майже 90% чоловіків мали низький ризик. Під час першого скринінгу було виявлено близько 50 випадків раку, що було очікувано, оскільки про таку низьку поширеність повідомлялося й раніше (рис. 3).

Рис. 3. Адаптована до ризику стратегія скринінгу РПЗ
(Arsov C. et al., 2022; Krilaviciute A. et al., 2023)

Серед виявлених випадків РПЗ переважав рак І і ІІ ступенів за оцінкою ISUP (Міжнародне товариство урологічної патології), тобто рак низького ступеня. Існує твердження, що РПЗ на ранніх стадіях часто буває агресивним, але ця інформація не підтверджена. Більшість (91%) перших випадків раку були низького ступеня, і лише чотири випадки – ІІІ-V ступенів за оцінкою ISUP.

Також було запропоноване проведення ПРО, оскільки на той час була обов’язковою програма раннього виявлення РПЗ у ­Німеччині. Для пацієнтів >50 років страхові компанії не оплачують тест на ПСА, але покривають витрати на щорічне ПРО.

У контрольній групі (6,5 тис. із 23 тис. учасників) було проведено ПРО. Серед цих 6,5 тис. чоловіків було виявлено три випадки раку: два випадки були ідентифіковані одразу, а третій – після продовження проведення біопсії протягом наступних двох років. Усі три випадки раку були низького ступеня, що свідчить про те, що чутливість ПРО для виявлення РПЗ в умовах скринінгу у 45‑річних чоловіків не є найкращим тестом (Arsov C. et al., 2022).

Для підкріплення цієї інформації було проаналізовано чоловіків, у яких виявили РПЗ. Серед тих, кому проводилися ПРО, МРТ, біопсія та гістологічне підтвердження раку, лише у 14% випадків пухлину вдалося пропальпувати. Отже, 86% підтверджених пухлин не можна було виявити за допомогою ПРО. Пухлину вдавалося пропальпувати лише тоді, коли вона була локалізована в периферичній зоні простати. Це підтверджує думку про те, що ПРО, ймовірно, не слід розглядати як самостійний скринінговий тест у молодих чоловіків. Ця інформація є дуже вагомою, принаймні для Німеччини (Krilaviciute A. et al., 2023).

Отже, відповідно до виміряного рівня ПСА у чоловіків 45 років, 1% досліджуваних мали високий рівень ризику (підтверджений рівень ПСА >3 нг/мл). Таким чином, високий ризик означав, що 40% із них матимуть РПЗ. Важливою інформацією є те, що 90% виявлених за допомогою скринінгу випадків раку були низького ступеня.

Майже 70% чоловікам, які 5 років тому входили до групи низького ризику, було повторно визначено рівень ПСА і запропоновано щорічне опитування. У результаті ніхто із цих чоловіків не перейшов до групи високого ризику. Таким чином, можна констатувати, що поріг ПСА=1,5  нг/мл є дуже достовірним для визначення групи низького ризику.

Очевидно, що це дослідження може дати відповіді на набагато більшу кількість запитань, таких як роль у діагностиці РПЗ у молодих чоловіків МРТ, генетичних факторів ризику та нових біомаркерів.

Також у стокгольмському дослідженні було доведено, що МРТ є дуже ефективним інструментом скринінгу. Дослідження трьох МРТ показало, що вона може не тільки виявити більш агресивні види раку, а й значно знизити частоту непотрібних біопсій (Eklund M. et al., 2021). Це було підтверджено ще одним швецьким дослідженням, яке показало, що за допомогою МРТ можна значно зменшити кількість непотрібних біопсій і виявлення РПЗ І ступеня, що, очевидно, покращує специфічність і зменшує гіпердіагностику (Hugosson J. et al., 2022).

Отримані дані вказують на наступну тенденцію: лише за допомогою визначення рівня ПСА було виявлено 40% випадків РПЗ у тих чоловіків, які пройшли біопсію (рис. 4).

Рис. 4. PROBASE: вищі показники виявлення раку також у віці 45 років

Додавання МРТ потребує додаткових досліджень. При порозі PIRADS 3 (Система звітності та інтерпретації зображень передміхурової залози) специфічність виявлення РПЗ становить лише 28%. Використання МРТ на дуже ранній стадії скринінгу показує зображення без змін, які не виявляють рак. Підняття межі, як було зроблено для порога PIRADS 4, підвищує специфічність виявлення раку до 88%. Утім деякі агресивні види раку не були враховані.

У дослідженні PROBASE наявне ще одне спостереження. Під час аналізу результатів МРТ учасників експерти, радіологи з ­Німеччини з величезним досвідом читання МРТ-зображень, продемонстрували значні покращення порівняно з місцевими спеціалістами. Навіть у висококваліфікованих місцевих центрах експерти здатні до 100% виключити РПЗ на І та ІІ стадіях, що свідчить про значне підвищення ефективності оцінки. Це особливо важливо, оскільки простата у молодому віці є складною для інтерпретації з рентгенологічної точки зору через малу розмірність перехідної зони. Таким чином, тест на ПСА виявляється прогностичнішим у віці 45-50 років, ніж у чоловіків старшого віку. І навпаки, ефективність МРТ для молодших не є такою високою, як у чоловіків віком 65-70 років, коли йдеться про віддиференціювання раку від неракових патологій.

Іншим важливим питанням є те, що зараз майже 20% учасників всього дослідження мають сімейний ризик. Це означає, що принаймні один родич першого ступеня спорідненості має РПЗ на ранній стадії. Для цих чоловіків було встановлено і запропоновано спеціальну персоналізовану генетичну діаг­ностику в рамках ProFam-risk (рис. 5). Ця програма розпочалася в Дюссельдорфі й була запропонована іншим страховим компаніям. У рамках дослідження була використана спеціальна панель так званих генних мутацій і генних змін, пов’язаних із простатою. Це HOXB13, BRCA, а також гени синдрому Лінча. Отримані результати поєднуються з інструментальним обстеженням і консультуванням цих чоловіків. У подальшому планується створення групи ризику з тих учасників, у яких виявлено РПЗ, для консультування їхніх родичів. Для цього необхідно отримати більше даних і розширити центри для всіх регіонів у найближчому майбутньому.

Рис. 5. Сімейний ризик: персоналізована генетична діагностика за наявності РПЗ у сімейному анамнезі

Отже, у 2023 році був отриманий значний досвід роботи з доказовою базою. По-перше, подвійне підтвердження підвищеного рівня ПСА перед початком діагностики є виправданим та зменшує кількість помилкових діагнозів. По-друге, згідно з розробленою класифікацією ризику, у чоловіків із ПСА <1,5 нг/ мл підвищення цього показника до 3 нг/мл протягом наступних 5 років є мало­ймовірним. Третім аспектом є дуже високе визнання адаптованої до ризику РПЗ стратегії серед учасників дослідження. Це свідчить, що дана стратегія була успішною, проте не означає, що вона може бути застосована для всієї популяції.

Підготувала Дар’я Чорна

За матеріалами: Albers P. Update on PROBASE Trial: Baseline PSA in Young Men (Aged 45 and 50). September 21, 2023. Accessed Jun 2024.
https://grandroundsinurology.com/

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 2 (33), 2024 р.