Сертаконазол – сучасний протигрибковий засіб для лікування поверхневих мікозів

Стаття у форматі PDF

Грибкові інфекції шкіри, волосся, нігтів і слизових оболонок є одними з найпоширеніших захворювань людини. Основні етіологічні агенти – ​дерматофіти (Trichophyton, Epidermophyton, Microsporium spp.) і дріжджові гриби роду Candida [1]. Сертаконазолу нітрат – ​місцевий протигрибковий засіб широкого спектра дії, верхівка еволюції класу азолів. Сертаконазол ліцензований європейськими, азійськими, південноамериканськими, близькосхідними та африканськими агенціями з лікарських засобів для лікування поверхневих дерматомікозів, як-от дерматофітія стоп (tinea pedis), кистей, тулуба, паху, а також поверхневих інфекцій, зумовлених грибами Candida та Malasezzia. У США сертаконазол для місцевого застосування схвалено для лікування tinea pedis [2].

В Україні сертаконазол виробництва фармацевтичної компанії «ЕГІС» (Угорщина) представлений лікарськими засобами Залаїн крем 2% і Залаїн Овулі (песарії по 0,3 г). Крем Залаїн показаний для місцевого лікування грибкової шкірної інфекції, спричиненої дерматофітами, дріжджовими грибками: епідермофітія стоп, пахова епідермофітія, дерматомікоз гладенької шкіри, трихофітія ділянки бороди та вусів, дерматомікоз кистей, кандидоз, висівкоподібний лишай [3]. Залаїн Овулі показаний для місцевого лікування вагінального кандидозу [4].

Особливості молекули та механізми дії

Вдосконалення в імідазольному кільці сертаконазолу нітрату покращили його протигрибкову активність проти Aspergillus, Candida, дерматофітів і грампозитивних коків порівняно з іншими представниками класу азолів [5, 6]. Наявність у молекулі бензотіофенового радикала пояснює високу ліпофільність і проникність сертаконазолу до рогового шару шкіри. Водночас системна абсорбція відсутня [2].

Сертаконазол пригнічує біосинтез ергостеролу – ​основного біорегулятора плинності та цілісності клітинної мембрани грибів [2, 7]. Крім того, сертаконазол зв’язується безпосередньо з нестериновими ліпідами в мембрані, збільшуючи її проникність та спричиняючи витік внутрішньоклітинних компонентів, зокрема АТФ, а також ушкодження цитоскелета, лізис клітинних органел. Завдяки подвійному механізму дії відбувається ефективна ерадикація патогенних грибів і зменшується ймовірність розвитку резистентності [8].

Спектр активності

Сертаконазол ефективний щодо патогенних дріжджових грибів (Candida albicans, Candida spp., Malassezia furfur), дерматофітів (Trichophyton, Epidermophyton, Microsporium spp.), а також деяких бактеріальних патогенів і найпростіших [3]. В експериментах in vitro з використанням клінічних ізолятів патогенних грибів Candida сертаконазол виявив низькі значення мінімальної інгібувальної концентрації (МІК) і мінімальної фунгіцидної концентрації, що в поєднанні зі стрімкими кривими «час – ​знищення» пояснює високу клінічну ефективність при кандидозах шкіри та слизових оболонок [2]. У порівняльних випробуваннях in vitro за фунгіцидним ефектом проти Candida азоли були ранжовані так: сертаконазол > міконазол > клотримазол > кетоконазол [9, 10]. Сертаконазол також є активнішим проти інших патогенних грибів, ніж похідні імідазолу, з якими його порівнювали [10]. Біфоназол, клотримазол або кетоконазол виявляли лише фунгістатичну активність у зіставних концентраціях та за однакової з сертаконазолом експозиції [10, 11].

Особливий інтерес зумовлює те, що сертаконазол також має активність in vitro проти Streptococcus, Staphylococcus, Listeria monocytogenes, Gardnerella vaginalis, Trichomonas vaginalis [2]. Ці мікроорганізми часто залучені до мікст-інфекцій шкіри та слизових оболонок. Сертаконазол активний щодо грампозитивних бактерій при меншій МІК (0,88 мкг/мл), ніж у міконазолу (0,97 мкг/мл) і клотримазолу (1,44 мкг/мл). Натомість сертаконазол не пригнічує лактобактерій та інших представників здорової мікробіоти організму людини [12].

Проникність до шкіри

Поглинання шкірою після місцевого застосування сертаконазолу в формі 2% крему змінювалося від 5 до 9,2% через 1 год, до 50% – ​через 4 год, а через 24 год в епідермісі виявляли 71% діючої речовини [13, 14]. Сертаконазол утримується в шкірі протягом тривалого періоду часу; період напіввиведення становить 60 год [12, 14]. Такі показники поглинання та утримування забезпечують високу клінічну відповідь навіть при застосуванні крему 1 р/день [2, 11]. Концентрації, які створює сертаконазол у шкірі, є набагато вищими, ніж МІК, необхідні для пригнічення росту патогенних грибів, що забезпечує успішне мікологічне вилікування більшості поверхневих мікозів. Наприклад, нетривалий курс лікування сертаконазолом протягом 4 тижнів створював співвідношення C_max/MIК >1000 проти грибів Candida [2].

Водночас через особливості молекули неможливо досягти високих концентрацій сертаконазолу в нижніх шарах шкіри, що дозволяє уникнути потенційного ризику системної абсорбції [2].

Протизапальний ефект

Сертаконазол чинить протизапальний ефект після місцевого застосування на шкірі та слизових оболонках. У його основі, як демонструють експериментальні дослідження, лежить здатність зменшувати вивільнення цитокінів з активованих лімфоцитів і кератиноцитів [16]. Протисвербіжна активність сертаконазолу опосередковується індукцією синтезу простагландину D₂, який має протисвербіжну дію, пригнічуючи вивільнення гістаміну [2]. На тваринних моделях з індукованим контактним дерматитом сертаконазол пригнічував контактну гіперчутливість [16]. Протизапальні властивості додають цінності протигрибковому ефекту цього препарату, сприяючи підвищенню задоволеності пацієнтів лікуванням шкірних грибкових інфекцій. Протизапальний ефект допомагає полегшити неприємну симптоматику, як-от набряк і свербіж, пов’язану з кандидозним вульвовагінітом та шкірними грибковими інфекціями. Сертаконазол також зменшує виразність еритеми, десквамації та утворення пустул [2].

Безпека

Лікування сертаконазолом зазвичай добре переноситься пацієнтами з мікозами шкіри та слизових оболонок. Частота побічних ефектів не відрізнялася від такої у хворих, котрі отримували плацебо-носій. Описаними побічними ефектами, пов’язаними з місцевим застосуванням сертаконазолу на шкірі, були контактний дерматит, сухість або печіння шкіри, реакція в місці нанесення, екзема, свербіж, чутливість шкіри [2]. У здорових добровольців після місцевого застосування крему сертаконазолу чи вагінальних супозиторіїв не знайдено доказів сенсибілізувальної дії та спричинення контактного дерматиту [17]. Лише 1,1% пацієнтів, котрі брали участь у порівняльному дослідженні крему та розчину сертаконазолу, повідомили про побічні явища, які вважалися, ймовірно, пов’язаними з досліджуваним препаратом [18]. Для сертаконазолу також не є властивими реакції фоточутливості, а також шкідливий вплив побічних продуктів розпаду, спричинений прямим сонячним світлом [19].

Клінічна ефективність сертаконазолу в лікуванні шкірного кандидозу

Клінічну ефективність лікування кандидозу шкіри сертаконазолом добре демонструють результати дослідження Alomar і співавт. [20]. У подвійному сліпому контрольованому багатоцентровому дослідженні в паралельних групах оцінювали ефективність і переносимість 2% крему сертаконазолу порівняно із кремом міконазолу 2% при 2 щоденних застосуваннях у 631 пацієнта, що страждали на поверхневий шкірний мікоз, у т. ч. кандидоз (сертаконазол: n=317; міконазол: n=314). Показник клінічного одужання для обох видів лікування через 4 тижні становив 95,6% для сертаконазолу та 88,1% для міконазолу. Пацієнти, котрі отримували сертаконазол, виліковувалися раніше та в більшій частці, ніж ті, хто отримували міконазол, при цьому різниця була ­статистично значущою. Негативний результат ­мікроскопічного дослідження та культурального тесту підтвердив перевагу сертаконазолу над міконазолом після 14 днів лікування. Наприкінці спостереження 98,6% пацієнтів у групі сертаконазолу отримали негативний результат культурального тесту на відміну від 91,7% у групі міконазолу, причому різниця була статистично значущою. Відсоток терапевтичної невдачі або рецидивів через 35 днів після початку лікування був нижчим (4,4%), ніж у міконазолу (11,9%; p<0,001). Схожі результати отримано в дослідженнях під час порівняння клінічної ефективності сертаконазолу із сульконазолом, клотримазолом або біфоназолом для лікування пацієнтів, які страждають на кандидоз шкіри [21].

Сертаконазол у лікуванні дерматофітії

У низці клінічних досліджень сертаконазол підтвердив ефективність у лікуванні шкірних грибкових інфекцій, спричинених дерматофітами. Наприклад, у випробуванні, проведеному в США, при лікуванні міжпальцевої дерматофітії стоп 2% кремом сертаконазолу нітрату впродовж 4 тижнів 88,8% учасників досягли успіху за основними кінцевими точками, які включали ерадикацію збудника (підтверджену результатами грибкового посіву) та зниження загальної клінічної оцінки (TCS) щонайменше на 2 бали. Більшість пацієнтів також продемонстрували значне покращення ознак і симптомів після 4 тижнів лікування: 63,7% не мали еритеми, 33,0% не мали десквамації, а 91,2% позбулися свербежу [22].

В порівняльних дослідженнях сертаконазол при застосуванні за класичною схемою 2 р/день перевершив за показниками клінічного та мікологічного одужання міконазол і клотримазол [23, 24]. Доведено, що на результати лікування грибкових інфекцій безпосередньо впливає ступінь прихильності пацієнтів до схем лікування, які часто є громіздкими та тривають по декілька тижнів. Одним із корисних альтернативних підходів є дозування місцевих протигрибкових препаратів 1 р/день замість традиційного режиму застосування 2 р/день. Дж. Вайнберг і співавт. провели невелике (n=32) клінічне випробування для визначення того, чи може використання 2% крему сертаконазолу 1 р/день бути так само ефективним, як і традиційна схема [25]. Результати показали, що сертаконазол є таким самим ефективним при застосуванні 1 р/день протягом 4 тижнів. Хворі повідомляли про швидке зменшення свербежу вже на 2-му тижні, а через 6 тижнів спостереження в усіх пацієнтів не було еритеми, тоді як у 93,8% не спостерігалося свербежу. Рецидивів також не відзначалося. Ці обнадійливі результати свідчать про те, що сертаконазолу нітрат може бути корисним у режимі прийому 1 р/добу, а також спричинити кращу прихильність пацієнтів до терапії.

Можливість одноразового нанесення врахована в інструкції для медичного застосування крему Залаїн (2% сертаконазолу нітрат) [3]. У розділі «Спосіб застосування та дози» зазначено таке: «Крем наносити 1 чи 2 р/день (бажано на ніч або зранку та ввечері) тонким шаром, м’яко і рівномірно на уражену ділянку шкіри, намагаючись захопити ≈1 см здорової шкіри навколо ураженої ділянки. Тривалість лікування залежить від етіології збудника та локалізації інфекції. Зазвичай рекомендується застосування протягом ≈4 тижнів для досягнення клінічної ремісії з негативним результатом мікробіологічного контрольного дослідження для запобігання рецидиву, але в багатьох випадках клінічне одужання відбувається раніше – ​між 2 і 4 тижнями».

Висновки

• Сертаконазол (Залаїн) має подвійну (фунгістатичну та фунгіцидну) протигрибкову дію широкого спектра, яка досягається після нанесення на шкіру чи слизову.

• Спорідненість молекули до специфічних мішеней патогенних грибів у сертаконазолу є вищою, ніж в інших топічних азолів, тому ймовірність набуття резистентності надзвичайно низька.

• Додаткова антибактеріальна й антипротозойна активність корисна для лікування змішаних інфекцій.

• Протизапальні та антигістамінні властивості сертаконазолу полегшують неприємні симптоми дерматомікозів, як-от набряк і свербіж.

• Серед найцікавіших результатів клінічних досліджень є те, що спрощений режим застосування сертаконазолу 1 р/добу покращує прихильність пацієнтів без втрати ефективності лікування

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Ігор Петренко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (569), 2024 р